4 na 5 pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi to kobiety. Nowe badanie oferuje wskazówkę, dlaczego tak się dzieje

Ludzie mają 23 pary chromosomów. W prawym dolnym rogu znajdują się pary chromosomów płciowych XY lub XX, które determinują płeć. Ilustracja: BSIP/Universal Images Group/Getty Images

Jak kobiece ciało radzi sobie z dodatkowym chromosomem X (męskie ciało ma tylko jeden plus chromosom Y) może być czynnikiem, który pomaga wyjaśnić, dlaczego kobiety są bardziej podatne na tego typu zaburzenia, sugeruje nowe badanie. Przewlekłe schorzenia wiążą się przeważnie z rozregulowanym układem odpornościowym atakującym własne komórki i tkanki.

„Podczas gdy badania obejmujące eksperymenty na myszach są wstępne, obserwacja, po dalszych badaniach, może pomóc w opracowaniu nowych metod leczenia i sposobów diagnozowania chorób”, powiedział dr Howard Chang, starszy autor artykułu opublikowanego w czasopiśmie Cell 1 lutego.

Chang, profesor dermatologii i genetyki w Stanford School of Medicine, który kierował badaniami, zainteresował się tym tematem, ponieważ objawy niektórych chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń i twardzina, objawiają się na skórze w postaci wysypki.

„Wiele z tych chorób, które pojawiają się w naszych klinikach, zwłaszcza choroby związane z układem odpornościowym, wykazują naprawdę uderzającą tendencję u kobiet. Dlatego zawsze zastanawiałem się nad tym w związku z własną praktyką kliniczną” - powiedział.

Istnieje ponad 80 chorób autoimmunologicznych, na które cierpi około 24 milionów ludzi w Stanach Zjednoczonych. Zaburzenia te występują, gdy układ odpornościowy danej osoby zostaje zdezorientowany i zaczyna reagować tak, jakby był atakowany przez infekcję, której nie ma, wyjaśniła Montserrat Anguera, profesor nadzwyczajny na wydziale nauk biomedycznych w University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine.

„Ten sam rodzaj graczy, którzy działają w odpowiedzi na wirusa lub bakterie (to ci), którzy działają w chorobie immunologicznej, za to w chorobie autoimmunologicznej "infekcja” nie jest usuwana. Utrzymuje się, a wraz z utrzymywaniem się, powiększa się i powoduje uszkodzenie tkanek, w zależności od choroby autoimmunologicznej" - wyjaśniła Anguera, która nie była zaangażowana w badania. „Niektóre z nich wpływają na całe ciało, a inne są zlokalizowane w określonym narządzie.”

Inni badacze skupili się na „kobiecej stronniczości” zaburzeń, analizując hormony płciowe lub liczbę chromosomów. Zamiast tego Chang skupił się na roli odgrywanej przez cząsteczkę o nazwie Xist (wymawiane jako exist), która nie występuje w komórkach męskich.

Testowanie „znaczącej roli” Xist

Głównym zadaniem cząsteczki Xist jest dezaktywacja drugiego żeńskiego chromosomu X w zarodkach, dając gwarancję, że komórki organizmu nie otrzymują potencjalnie toksycznego podwójnego uderzenia genów kodujących białka chromosomu.

„Xist to bardzo długie RNA o długości 17 000 nukleotydów lub liter, które wiąże się z około 100 białkami” - powiedział Chang. Cząsteczki Xist współpracują z tymi białkami, aby wyłączyć ekspresję genów w drugim chromosomie X.

Podczas nauki do egzaminów odnawiających jego licencję medyczną niecałą dekadę temu, Chang nawiązał kontakt. Zauważył, że wiele białek, z którymi współpracuje Xist, wiążąc się i wyciszając chromosom X, ma związek z zaburzeniami autoimmunologicznymi związanymi ze skórą: pacjenci z tymi schorzeniami mieli autoprzeciwciała, które omyłkowo atakowały te normalne białka.

Chang zastanawiał się, czy skupiska cząsteczek białkowych, które powstają, gdy Xist łączy się z chromosomem X, są czynnikiem wyzwalającym chorobę autoimmunologiczną.

Aby to sprawdzić, Chang postanowił zbadać, jak Xist, naturalnie wytwarzany tylko przez komórki żeńskie, funkcjonowałby, gdyby znajdował się u samców myszy - co było możliwe dzięki inżynierii genetycznej. Jak powiedział, byłby to pierwszy krok do wyeliminowania możliwych konkurencyjnych wyjaśnień podatności kobiet na choroby autoimmunologiczne, takich jak hormony płciowe lub nieuczciwe białka wytwarzane przez drugi chromosom X, który nie został w pełni wyłączony.

Kiedy samcom myszy, które zostały zmodyfikowane tak, aby posiadały gen produkujący Xist, wstrzyknięto chemiczny środek drażniący, który naśladował toczeń, zespół odkrył, że u samców myszy rozwinęły się cechy autoimmunizacji - autoprzeciwciała - w tempie zbliżonym do samic myszy, co pokazuje, że białka wiążące się z Xist mogą wywoływać odpowiedź immunologiczną. Eksperymenty nie miały na celu wykazania, czy Xist lub pokrewne białka powodują choroby autoimmunologiczne u zwierząt.

Chang i jego współautorzy przeanalizowali również próbki surowicy krwi od ludzi z toczniem, zapaleniem skórno-mięśniowym i twardziną układową i porównali je z próbkami od osób bez choroby autoimmunologicznej. Naukowcy odkryli, że próbki od pacjentów z chorobą autoimmunologiczną wytwarzały wyższe poziomy autoprzeciwciał w reakcji na białka związane z Xist.

Podsumowując, dane wskazują na „znaczącą rolę” Xist jako czynnika napędzającego autoimmunizację, co może wyjaśniać, dlaczego choroby autoimmunologiczne dotyczą głównie kobiet.

Element układanki autoimmunologicznej

Badanie wykazało, że mechanizm nieaktywnego chromosomu X jest ważny i może odgrywać rolę w tendencyjności kobiet w chorobach autoimmunologicznych, powiedziała Montserrat.

Dodała jednak, że najnowsze odkrycie było potencjalnie tylko jednym z elementów bardzo dużej układanki – „rafą koralową” w wielkim oceanie. Nie jest jasne, czy białka związane z Xist rzeczywiście powodują choroby. Ponadto czynniki środowiskowe odgrywają dużą rolę w chorobach autoimmunologicznych.

„To nie tylko genetyka danej osoby... istnieje cały inny aspekt, którym są interakcje ze środowiskiem” - powiedziała Anguera. „Są to więc dieta, mikrobiom, a następnie zachowania, takie jak palenie”.

Choroby autoimmunologiczne są trudne do wykrycia, a ich zdiagnozowanie często zajmuje lata. Ostatecznie Chang powiedział, że ma nadzieję, że odkrycia mogą przyspieszyć ten proces.

„Myślę, że istnieje potencjał do poszukiwania i badania potencjału diagnostycznego (Xist i czy) może on lepiej pomóc komuś zdecydować, czy cierpi na ten czy inny rodzaj choroby autoimmunologicznej” - powiedział Chang. „Drugim obszarem, którym jesteśmy bardzo zainteresowani, jest terapia. Teraz, gdy wiemy, że Xist wydaje się być ważnym czynnikiem, jak można zatrzymać ten proces?”