Czas wziąć tabletkę: jak wykorzystać moc naszych zegarów biologicznych

Science Photo Library/Getty Images

Twój lekarz na pewno mówi Ci, ile razy dziennie powinieneś przyjmować tabletkę i czy przyjmować ją z jedzeniem czy bez – ale bardzo rzadko mówi Ci, o której dokładnie godzinie musisz ją przyjąć. Chronofarmakologia (znana również jako chronoterapia lub medycyna okołodobowa) – idea, że tabletka przyjęta o właściwej porze dnia daje nam najlepsze korzyści – może mieć duży wpływ na przyszłość medycyny. Rosnąca liczba badań pokazuje, że to, o której godzinie w ciągu dnia zdecydujemy się leczyć chorobę, może być kluczowe, i że możliwe jest określenie czasu, w którym choroba jest najbardziej uciążliwa. 

W 1997 roku w Denver lekarze podzielili 59 astmatyków na trzy grupy. Pierwsza grupa stosowała steroidowe inhalatory o 8 rano każdego dnia przez cztery tygodnie. Druga grupa stosowała te same inhalatory, ale znacznie później w ciągu dnia, o 17:30. Trzecia grupa przyjmowała lek cztery razy dziennie o 7:00, 12:00, 19:00 i 22:00 – w tym czasie uważano, że jest to optymalny schemat leczenia.

Po miesiącu otrzymali wyniki. Grupa, która przyjmowała lek o 8:00 rano, nie wykazała najmniejszej poprawy, podczas gdy grupa korzystająca z inhalatora o 17:30 miała podobną skuteczność do leku przyjmowanego regularnie w ciągu dnia. Krótko mówiąc, przyjęcie leku raz dziennie było tak samo skuteczne jak przyjęcie go cztery razy, pod warunkiem, że korzystano z niego o właściwej porze dnia. 

Profesor David Ray z Uniwersytetu Oksfordzkiego używa swojego inhalatora „w czasie, w którym myślę, że będzie on najbardziej skuteczny” (dokładna godzina jest jego sekretem, ponieważ „musimy być ostrożni” w kwestii anegdot pojedynczych osób). Jako współdyrektor Instytutu Badań nad Snem i Neurobiologią Circadian Sir Jules Thorn, astmatyczny profesor przeprowadził własne badania nad zegarami biologicznymi i chorobami układu oddechowego. Bada również, jak dopasowanie leków do naszych rytmów okołodobowych może poprawić ich skuteczność.

Chronofarmakologia to dziedzina nauki pełna zaskakujących badań, od których można zacząć rozmowę w pubie. Na przykład: w 2011 roku badacze z Uniwersytetu w Birmingham monitorowali osoby, które otrzymały szczepionki przeciw grypie rano lub po południu. Po miesiącu pacjenci, którzy otrzymali szczepienie między 9 a 11 rano, mieli wyższe poziomy przeciwciał antygrypowych niż pacjenci zaszczepieni między 15 a 17.

Nasze rytmy okołodobowe to 24-godzinne cykle aktywności biologicznej, które są regulowane przez nasze wewnętrzne zegary biologiczne wraz z zewnętrznymi sygnałami, takimi jak światło. Śpimy w nocy nie tylko dlatego, że mama nam tak powiedziała, ale również dlatego, że gdy nasza siatkówka wykrywa światło, hamuje produkcję melatoniny, pobudzając do czuwania. Temperatura naszego ciała waha się o pół stopnia w ciągu dnia: zazwyczaj jesteśmy najzimniejsi o 4 rano i najgorętsi tuż przed programem wiadomości o 18. Nasze hormony, komórki odpornościowe i funkcje narządów również często się zmieniają; na przykład wątroby myszy rosną prawie o 50% w ciągu dnia i kurczą się w nocy. 

Wielu chronobiologów (z greckiego „chrono” oznacza „czas”) uważa, że ​​powinniśmy wykorzystać tę informację do poprawy interwencji medycznych. Chronoterapia jest nietypową dziedziną nauki zarówno o długiej jak i krótkiej historii. Z jednej strony, już w 1698 roku angielski lekarz sir John Floyer zauważył, że miał ataki astmy po przebudzeniu, a więc „przez późne wstawanie odłożyłem atak na jedną lub dwie noce”.

Istnieje również wiele przełomowych badań sprzed dziesięcioleci: raport z Denver na temat astmy, a także badania przeprowadzone w Kanadzie w latach 1976–1991, które wykazały, że dzieci poddawane chemioterapii w celu leczenia białaczki, wieczorem miały lepsze wskaźniki przeżycia, niż te leczone rano. W niektórych obszarach medycyna związana z czasem już ma miejsce, na przykład wielu lekarzy przepisuje niektóre statyny – leki na wysoki cholesterol – do przyjmowania w nocy, aby odpowiadały one na czas, kiedy twoje ciało wytwarza najwięcej cholesterolu.

Nadal jednak musimy być ostrożni. Według Roberta Dallmanna, chronobiologa i profesora nauk biomedycznych na Uniwersytecie w Warwick, dziedzina ta w wielu aspektach wciąż się rozwija. „Przez długi czas panowało przekonanie, że to wszystko jest zbyt skomplikowane” – mówi. Chociaż Floyer mógł faktycznie zauważyć, że jego astma pogarsza się w nocy, nie był w stanie zrozumieć, dlaczego. „Zaczęto zwracać na to uwagę dopiero, gdy dziedzina poznawała molekularne mechanizmy leżące u podstaw wielu z tych procesów, wcześniej byliśmy w czarnej dziurze” – mówi Dallmann.

W 2017 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny przyznano trzem amerykańskim genetykom, którzy odkryli molekularne mechanizmy kontrolujące nasze biologiczne zegary. W uproszczeniu: naukowcy wyizolowali gen kontrolujący biologiczne rytmy muszek owocowych i odkryli, że gen ten koduje białko, które gromadzi się w komórkach w nocy i ulega degradacji w ciągu dnia. „Myślę, że jury mogło zobaczyć całą tę ekscytującą naukę i uzmysłowić sobie, że nie została ona w pełni przetłumaczona na klinikę” – mówi Ray. „Żyjemy w ekscytujących czasach i możemy korzystać z wielu wczesnych prac pokazujących, jak ogromny potencjał drzemie w tej dziedzinie”.

Oczywiście, w potencjale zawsze są pułapki. Jeśli naukowcy odkryli ponad dekadę temu, że szczepienia przeciw grypie są bardziej skuteczne rano, to dlaczego nie każdy jest szczepiony o 9 rano? Cóż, po pierwsze, oznaczałoby to, że NHS mógłby wydać tylko połowę tak wielu szczepień w tygodniu. Po drugie, mogłoby być trudno nakłonić ludzi do stawienia się w szpitalu w terminie swojego szczepienia; ograniczenie ich do wąskiego okna czasowego może oznaczać, że kobiety w ciąży z mdłościami porannymi nie zdążą na swój termin, co jest o wiele gorsze niż po prostu zaszczepienie się po południu. Jest też fakt, jak mówi Ray, że „systemy opieki zdrowotnej są biurokratyczne, są pod presją finansową. To jak supertankowiec próbujący zmienić kurs”.

I oczywiście, pracownicy służby zdrowia nie chcą spieszyć się z decyzjami, zanim nie zgromadzi się wystarczająca ilość dowodów. Jedno badanie z 2021 roku, przeprowadzone na 63 pracownikach służby zdrowia w Chinach, wykazało, że szczepionki przeciwko Covid-19 są bardziej skuteczne, gdy są podawane rano. Później w tym samym roku badanie monitorujące 2190 pracowników służby zdrowia w Wielkiej Brytanii wykazało, że szczepienia przeciwko Covid mają większą skuteczność w godzinach popołudniowych. Szczepionki w obu badaniach były inne, ale wiele innych czynników komplikuje analizę wyników; na przykład ani jedno z nich nie uwzględniło historii przyjmowania leków przez uczestników ani ich wzorców snu i pracy na zmiany.

Dochodzi jeszcze kwestia finansowania. Firmy farmaceutyczne mogą mieć problemy marketingowe i bezpieczeństwa związane z produkcją leków, które należy przyjmować o określonej porze dnia. Co się stanie, jeśli ktoś przyjmie je wcześniej lub później? Już teraz około 30-50% pacjentów z przewlekłymi chorobami nie przestrzega zaleceń dotyczących przyjmowania leków. Ale nawet bez nowych leków chronofarmakologia może być rewolucyjna: Ray mówi, że ta dziedzina może „uratować” leki, które wcześniej nie powiodły się w badaniach klinicznych.

Nic dziwnego, że lek okazuje się przełomowy w przypadku myszy, ale nieskuteczny w badaniach klinicznych u ludzi. Jednak w 2020 roku naukowcy z Harvard Medical School opublikowali badanie, które wykazało, że strategie zapobiegania udarom, które działały u gryzoni, ale nie powiodły się u ludzi, ponieważ szczury są zwierzętami nocnymi. Wiele badań testuje szczury w ciągu dnia, kiedy są nieaktywne, a ludzi w ciągu dnia, kiedy są aktywni i rozbudzeni. 

„Udało im się wykazać, że wiele z tych obiecujących leków prawdopodobnie było testowanych na ludziach o niewłaściwej porze dnia”, mówi Ray. „To są miliony i miliony i miliony funtów zmarnowane, tak samo jak wszyscy rekrutowani i poddani próbie ochotnicy”. Czas podania leku może również zmienić jego skutki uboczne, więc leki, które zostały opisane jako zbyt toksyczne, mogą być w rzeczywistości bezpieczne w pewnych parametrach. Aby zaoszczędzić pieniądze i uratować życie, twierdzi Ray, wiele prób klinicznych powinno mieć wbudowaną „logikę zegara”.

Załóżmy, że musisz wziąć lek o 8 rano, aby był skuteczny, ale z jakiegokolwiek powodu, przez dzieci, kac, fundamentalną niechęć do poranków – nie możesz. Teoretycznie, jak mówi profesor farmakologii z Uniwersytetu Oksfordzkiego, Sridhar Vasudevan, możesz wziąć jeden lek, aby zmienić czas podania drugiego – problem rozwiązany. Chronofarmakologia nie tylko polega na dopasowaniu leków do rytmów dobowych: jest to również tworzenie leków, które wpływają na sam system dobowy.

Vasudevan zainteresował się rytmami okołodobowymi, kiedy pracował w psychiatrii ponad dekadę temu. Zauważył, że zaburzenia snu były bardzo powszechne przy depresji, zaburzeniach bipolarnych i schizofrenii. „Kiedy coś idzie nie tak w mózgu, co prowadzi do zaburzenia nastroju, masz związane z tym zaburzenie snu”, mówi. Vasudevan teoretyzował więc, że „jeśli możesz skorygować zaburzenia snu i rytmu okołodobowego, możesz naprawić też drugą stronę, czyli nastrój”.

W 2016 roku Vasudevan został współzałożycielem firmy „Circadian Therapeutics” w Oxford Centre for Innovation. On i jego koledzy identyfikują leki do leczenia chorób związanych z zaburzeniami rytmu okołodobowego. Zespół obecnie pracuje z niewidomymi weteranami, którzy mają zakłócone cykle snu, ponieważ światło nie może zresetować ich rytmów okołodobowych. „Po prostu cierpią na jet lag każdego dnia”, mówi Vasudevan. „Pomysł jest taki, żeby mieć lek, który może naśladować działanie światła na mózg, aby mogli go przyjmować raz dziennie i ustabilizować ich poczucie czasu”.

 „Circadian Therapeutics opracowuje również leki, które mają pomóc osobom z chorobami neurodegeneracyjnymi. „Zmierzchowe otępienie” to zjawisko, z którym zmagają się niektórzy pacjenci z Alzheimerem i Parkinsonem – stają się zaniepokojeni i pobudzeni w późne popołudnie. Vasudevan bada modulatory rytmu dobowego, które mogłyby kontrolować te objawy.

Oczywiście nie powinniśmy manipulować naszymi zegarami biologicznymi dla samej zabawy, Vasudevan ostrzega, że ​​przyjmowanie jednego nowo odkrytego leku, który wpływa na wyczucie czasu innego leku, może „wprowadzić dodatkowe ryzyko”. Mimo to wyczuwa potencjał. „Jeśli idealny czas na przyjęcie leku jest między 1 a 4 rano, to większość ludzi nie będzie się budzić, aby go wziąć”, mówi Vasudevan, „a sen jest niezwykle ważny w procesie leczenia, niezależnie od choroby przez którą przechodzimy”. W niektórych okolicznościach – w pewnym momencie w przyszłości – przyjmowanie jednego leku w celu zmiany rytmu dobowego może pomóc innemu leku działać lepiej.

Leki nie są jedyną drogą do zdrowego życia. Chrono-odżywianie i chrono-ćwiczenia fizyczne są dokładnie tym, na co wyglądają. W październiku 2021 roku badanie przeprowadzone przez Harvard Medical School wykazało, że jedzenie wcześniej wpływa na tempo, w jakim spalasz kalorie i magazynujesz tłuszcz – w skrócie, dokładnie ten sam posiłek może być znacznie zdrowszy, jeśli zjesz go o 17:00 niż o 21:00. W maju naukowcy ze Skidmore College w Nowym Jorku odkryli, że kobiety, które ćwiczyły rano, spaliły więcej tkanki tłuszczowej brzucha i obniżyły ciśnienie krwi bardziej niż kobiety, które ćwiczyły wieczorem – ale późniejsze ćwiczenia miały „wzmocnioną wydajność mięśni”.

Zanim weźmiesz tabletkę o 10:00 rano i pójdziesz pobiegać o 15:00, ważne jest, aby pamiętać, że nasza wewnętrzna biologia okołodobowa różni się: niektórzy z nas są rannymi ptaszkami, a inni nocnymi sowami (ta cecha jest znana jako chronotyp). Ray mówi, że twój chronotyp jest uwarunkowany wiekiem, płcią i genami, oraz dodaje, że w przyszłości prawdopodobnie zobaczymy personalizowaną chronofarmakologię opartą na „fazie zegara danej osoby, a nie tylko na czasie na zegarku na ścianie”.

Dallmann, który prowadzi Laboratorium Molekularnych Zegarów Patofizjologicznych na Uniwersytecie w Warwick, już wykorzystał swoje badania, aby dowiedzieć się, co działa na niego osobiście. „Korzystam z części aktualnej wiedzy na temat restrykcji czasowej jedzenia”, mówi, „i wybieram leki przeciwbólowe w zależności od pory dnia”.

Ważne jest, aby pamiętać, że w przypadku wielu leków nie ma znaczenia, o której porze dnia są one przyjmowane. Jak mówi Ray: „Jeśli choroba, którą chcesz leczyć, nie zmienia się w zależności od pory dnia, to nie ma znaczenia, o której porze dnia podasz lek”. Jeśli lek ma długi okres półtrwania (tzn. substancja ta zmniejsza się o połowę w twoim organizmie w ciągu kilku tygodni), to czas, w którym jest przyjmowany, nie ma znaczenia, ponieważ jego stężenie pozostaje takie samo.

Sceptyczni naukowcy ostrzegają również przed zbytnim entuzjazmem. Biochemik z Uniwersytetu Północnej Karoliny Aziz Sancar argumentuje, że jeśli chodzi o raka, to badacze chronochemioterapii przecenili pozytywne wyniki i zbyt bardzo uogólnili problem na podstawie małoznaczących badań z przeszłości. Mimo wszystko, dla wielu chronofarmakologia pozostaje w fazie rozwoju i jest ekscytująca. „Musimy uważać, aby z tym nie przesadzać. Może to prowadzić do niezadowolenia, jeśli włączysz fałszywy alarm”, mówi Ray. Jednak „jesteśmy w tym momencie, w którym jest to ekscytujące”, a ludzie są coraz bardziej świadomi tego obszaru badań.

„Przeprowadziliśmy badanie na grupach fokusowych z pacjentami”, mówi Ray, „gdy tylko powiesz: „Bardzo chcielibyśmy usłyszeć Twoją opinię na temat wyczucia czasu I tego jak pora dnia wpływa na Twoją chorobę”, są w siódmym niebie – bo wreszcie ktoś ich słucha”.