Hipoteza kaskady amyloidowej

Sebastian Kaulitzki | Shutterstock

Choroba Alzheimera może mieć charakter sporadyczny lub rodzinny, a w przypadku dziedziczenia pacjenci często są nosicielami mutacji w genach białka prekursorowego amyloidu (APP) i prezeniliny. Stan pacjenta klasyfikuje się na podstawie wieku, w którym pojawiły się objawy – wcześnie (poniżej 60. roku życia) lub późno (powyżej 60. roku życia). 

W mózgach pacjentów chorych na chorobę Alzheimera obserwuje się zewnątrzkomórkową i wewnątrzkomórkową akumulację białek, którą uważa się za możliwą przyczynę postępu choroby. Zwykle występują dwie różne formy akumulacji białek: płytki amyloidowe i splątki białka tau.

Uważa się, że białka te uniemożliwiają komunikację komórek nerwowych, przyczyniając się do zaniku komórek nerwowych, co prowadzi do śmierci komórkowej i utraty komórek mózgowych. Brak tej komunikacji może prowadzić do utraty funkcji mózgowych i przyczynić się do postępu choroby.

Czym jest i jak funkcjonuje amyloid?

Amyloid jest szkodliwym białkiem, które powstaje w procesie rozwoju chorób. Funkcja amyloidu nie jest jeszcze w pełni znana, jednakże wykazano, że przyczynia się do kilku procesów biologicznych.

Wspomniane blaszki amyloidowe (płytki starcze) powstają w wyniku akumulacji peptydów w mózgu zwanych amyloidem beta (Aβ). W wyniku akumulacji dochodzi do obróbki białka APP, na co wpływają dwa enzymy – sekretazy β i γ. Zatem blaszki amyloidowe są efektem ubocznym procesów metabolicznych białek zachodzących w mózgu.

Opcjonalnie, trawienie białka APP i jego przetwarzanie może formować się na szlaku nieamyloidogennym, zapobiegając wytwarzanie amyloidu Aβ. Dowiedziono również, że szlaki amyloidogenne i nieamyloidogenne są zrównane, przy czym wzrost jednej ze ścieżek prowadzi do redukcji w drugiej. Nadmierna produkcja amyloidu Aβ prowadzi do oligomeryzacji i tworzenia płytek obserwowanych w chorobie Alzheimera.

Jaka jest hipoteza kaskady amyloidowej?

Hipoteza zaproponowana w 1992 roku zakłada, że początkowym zdarzeniem powodującym zwyrodnienie neuronów w chorobie Alzheimera jest wzrost agregacji amyloidu Aβ w mózgu. Dlatego też, jeśli ilość wytworzonego amyloidu Aβ jest większa od ilości zdegradowania, to Aβ będzie się akumulować. Następnie powstają blaszki amyloidowe (płytki starcze) i nowe skupiska białka tau, które prowadzą do śmierci komórek i objawów związanych z chorobą Alzheimera.

Dlatego też zaproponowano wzmocnienie nietoksycznej ścieżki nieamyloidowej w celu przetworzenia lub ograniczenia wytwarzania amyloidu Aβ, a tym samym ograniczenia postępu choroby Alzheimera. Jednakże badania inhibitorów sekretazy β i y, a także wzmacniaczy α-sekretazy wykazały, że zmniejszona aktywność tych enzymów może prowadzić do nowotworów i dalszej dysfunkcji neuronów.

Pozostałe hipotezy

Ponadto zaproponowano kilka innych hipotez dotyczących rozwoju choroby Alzheimera. Przykładowo, pierwsza teoria, oparta na zaburzeniach funkcji cholinergicznej w przegrodzie i korze mózgowej, sugeruje, że obserwowane objawy wynikają z mniejszej aktywności acetylotransferazy cholinowej i acetylocholino esterazy w mózgu pacjenta, czyli zmian patologicznych. 

Dlatego nadal nie do końca wiadomo, jak powstaje choroba Alzheimera, dlaczego postępuje i jak ją zatrzymać. Jednakże obecnie prowadzi się wiele badań w celu zidentyfikowania nowych form terapii.