Jak dodatki w szczepionkach wzmacniają układ odpornościowy?

Na tej ilustracji szczepionka mRNA przekazuje komórkom informację, aby wytworzyły białka wirusowe, które wywołują odpowiedź immunologiczną. Dodawanie składników do szczepionek, zwanych adiuwantami, zwiększa zdolność szczepionki do wykonywania swojej pracy. Zdjęcie: Nobeastsofierce 

Francuski weterynarz Gaston Ramon prowadził badania nad szczepionkami przeciw błonicy w latach 20. ubiegłego wieku, kiedy zauważył coś niezwykłego. Dodanie bułki tartej, tapioki i innych pozornie przypadkowych składników sprawiło, że szczepionki działały lepiej. Ramon użył słowa adiuwanty do opisania tych dodatków, w oparciu o łacińskie słowo adjuver, które oznacza „pomagać”. Aktualnie istnieje ponad pół tuzina adiuwantów stosowanych w różnych szczepionkach, a naukowcy nadal doskonalą wiedzę na temat tego, jak te substancje pomocnicze działają, aby przejąć kontrolę nad układem odpornościowym i zoptymalizować stan zapalny. Eksperci twierdzą, że badania te mogą być kluczem do nowej generacji szczepionek, które zwalczają więcej chorób przez długi czas. „Szczepionki działają już poprzez stymulowanie procesów zapalnych niezbędnych do zwalczania infekcji”, mówi Bali Pulendran, immunolog z Uniwersytetu Stanforda w Palo Alto w Kalifornii. Adiuwanty idą o krok dalej, pomagając naszym ciałom wytwarzać wystarczającą ilość odpowiedniego rodzaju stanu zapalnego, ale nie za dużo. „Potrzebujesz właśnie tej strefy - nie za gorącej, nie za zimnej, ale po prostu odpowiedniego rodzaju stanu zapalnego na odpowiednim poziomie i we właściwym miejscu”- mówi Pulendran. „To właśnie tam adiuwanty mogą zdziałać swoją magię”. 

Kontrolowane poparzenie 

„Podstawową ideą szczepionki jest naśladowanie choroby, przed którą ma chronić, tak aby układ odpornościowy zareagował w określony sposób”- mówi Larry Corey, ekspert w dziedzinie wirusologii, immunologii i opracowywania szczepionek w Fred Hutchinson Cancer Center w Seattle. Wiele szczepionek robi to za pomocą zabitej wersji zarazka, osłabionej wersji zarazka lub toksycznego produktu zarazka, który jest zawarty w zastrzyku. Po wstrzyknięciu, zwykle w ramię, zastrzyk zaczyna wyzwalać układ odpornościowy, gdy tylko czynnik szkodliwy, znany jako antygen, dostanie się do organizmu. W przypadku antygenu, który jest nowy dla organizmu, mobilizacja odpowiedzi trwa dwa tygodnie. „Natychmiastowa reakcja na obcy antygen nazywana jest wrodzoną odpowiedzią immunologiczną i obejmuje wyspecjalizowane komórki, takie jak komórki dendrytyczne i monocyty, które wydzielają cytokiny, prostaglandyny i inne białka wywołujące stan zapalny”, mówi Corey. Objawy tego natychmiastowego stanu zapalnego mogą obejmować ból i obrzęk, które mogą powodować zaczerwienienie i ból ramienia. W niektórych przypadkach ludzie czują się źle przez dzień lub dwa. „W międzyczasie komórki odpornościowe przenoszą antygen szczepionkowy do pobliskich węzłów chłonnych, wywołując bardziej trwałą, „adaptacyjną” odpowiedź immunologiczną, podczas której jeszcze bardziej wyspecjalizowane komórki, takie jak limfocyty T i limfocyty B, wytwarzają przeciwciała i rozwijają zdolność zapamiętywania antygenu. Po tym jak zostaną zaprogramowane, komórki pamięci wycofują się do szpiku kostnego i węzłów chłonnych, gdzie czekają, aż podobny czynnik atakujący pojawi się ponownie. Odpowiedź adaptacyjna jest tym, co prowadzi do ochrony, która może trwać od miesięcy do dziesięcioleci”, podkreśla Corey. Zarówno wrodzona, jak i adaptacyjna odpowiedź immunologiczna opierają się na procesach zapalnych, a szczepionki mają na celu wywołanie odpowiedniej ich ilości. „Szczepienie jest formą stanu zapalnego”- wyjaśnia Corey. „Próbujesz wywołać odpowiedź immunologiczną przeciwko obcemu antygenowi w kontrolowany sposób, aby nie zachorować”. 

Dzieci w kolejce po szczepionkę przeciw błonicy podawaną przez pielęgniarki szkolne w Nowym Jorku w latach 20. XX wieku. Zdjęcie: Z archiwum Metlife, Nat Geo Image Collection 

Potrzebna pomoc 

Niektóre szczepionki dobrze radzą sobie z wywoływaniem odporności po prostu poprzez pokazanie układowi odpornościowemu części patogenu, na który są ukierunkowane. Jednym z przykładów jest szczepionka przeciwko zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych. Jednak niektóre choroby są szczególnie trudne pod względem opracowania szczepionek. Na przykład HIV stosuje wiele strategii, aby uniknąć rozpoznania przez komórki odpornościowe i osłabić ich reakcję. Wirusy grypy i SARS-CoV-2 ewoluują w warianty, które mogą uniknąć rozpoznania przez układ odpornościowy. Pasożyt malarii ma skomplikowaną historię rozwoju, a jego wpływ na układ odpornościowy jest wciąż słabo poznany. Aby opracować szczepionki przeciwko tym i innym nieuchwytnym patogenom, naukowcy wykorzystują zawiłości układu odpornościowego - wiele z nich wciąż nie jest w pełni zrozumiałych. Na przykład w przypadku stale ewoluujących wirusów SARS-CoV-2 i grypy, niektórzy badacze pracują nad uniwersalnymi szczepionkami, które rozpoznawałyby części antygenów, które pozostają stabilne, nawet gdy inne części mutują, tworząc nowe szczepy. Adiuwanty są główną częścią starań mających na celu opanowanie stanu zapalnego za pomocą szczepionek, w oparciu o prace Ramona. Odkrycie Francuza rozpoczęło się od tego, co w tamtym czasie było rutynową procedurą. Przez dziesięciolecia naukowcy wstrzykiwali koniom toksynę wytwarzaną przez bakterie błonicy w celu wywołania reakcji immunologicznej. 

Następnie pobierali końską krew, która była teraz wypełniona przeciwciałami, i wykorzystywali surowicę do leczenia ludzi chorych na błonicę. Ramon zauważył, że gdy konie wykazywały infekcje wokół miejsca wstrzyknięcia szczepionki, wytwarzały silniejszą surowicę przeciwbłoniczą. Wkrótce zaczął dodawać okruchy chleba i inne składniki do zastrzyków, aby spróbować wywołać taką samą reakcję zapalną i wspomóc odporność. Mniej więcej w tym samym czasie, gdy Ramon prowadził swoje badania, brytyjski immunolog Alexander Glenny, również pracujący nad zastrzykami z toksyną błoniczą, odkrył, że może wzmocnić ich działanie u królików poprzez dodanie soli glinu. Aluminium było pierwszym adiuwantem stosowanym w licencjonowanych szczepionkach w USA i jedynym stosowanym w tych szczepionkach przez następne 70 lat. Pulendran twierdzi, że nadal jest najczęściej stosowanym adiuwantem, zawartym w miliardach dawek szczepionek podawanych obecnie. Kolejnym impulsem dla biologii adiuwantów było odkrycie w połowie lat 90. receptorów na wrodzonych komórkach odpornościowych, które, jak mówi Pulendran, są jak „szósty zmysł w ciele” ze względu na ich zdolność do rozpoznawania fragmentów inwazyjnych patogenów, inicjowania odpowiedzi zapalnej i pobudzania adaptacyjnego układu odpornościowego. Odkrycie to pozwoliło naukowcom zacząć celować w określone receptory, co doprowadziło do opracowania co najmniej pół tuzina innych adiuwantów. Jednym z nich jest bezbarwny olej zwany skwalenem, który jest czasami uzupełniany witaminą E lub innymi składnikami i jest stosowany w szczepionce przeciw grypie o nazwie Fluad, która jest zatwierdzona dla osób starszych. Innym jest związek z chilijskiego drzewa mydlanego, który jest dodawany do szczepionki Shingrix na półpasiec. 

Pomocnicy przyszłości 

"Naukowcy lepiej rozumieją działanie niektórych adiuwantów niż innych", twierdzi Darrell Irvine, immunolog z Massachusetts Institute of Technology w Cambridge. Niektóre są przypadkowe, jak odkrycie Ramona. Na przykład szczepionki mRNA produkowane przez firmy Pfizer i Moderna wykorzystują składnik zwany nanocząsteczkami lipidowymi, które wydają się działać jak adiuwanty poprzez ścieżki, które są tylko częściowo poznane. Niektóre adiuwanty są wybierane bardziej celowo. Z drugiej strony, naukowcy zastosowali w szczepionce Shingrix cząsteczkę, która jest składnikiem niektórych rodzajów bakterii zakaźnych. "Twój układ odpornościowy jest ewolucyjnie przystosowany do rozpoznawania tej cząsteczki i wywołuje pewien rodzaj stanu zapalnego, gdy ją widzi" - wyjaśnia Irvine. "To w pewnym sensie oszukuje układ odpornościowy, mówiąc: 'Jest coś niebezpiecznego. Wygląda jak bakteria. I trzeba uruchomić odpowiedź immunologiczną". 

„Ostatecznie adiuwanty mogą być w stanie przeprogramować aktywność genów w komórkach odpornościowych, aby zwalczać wiele chorób jednocześnie, a nie tylko tę, na którą ukierunkowana jest konkretna szczepionka”, przyznaje Pulendran, który pracuje nad tą techniką. Badania, w tym prace w jego laboratorium, sugerują, że może to być możliwe. Na przykład w połączeniu badań na myszach i ludziach dowody sugerują, że szczepienie szczepionką BCG na gruźlicę może chronić przed grypą, zakażeniami drożdżakami Candida, zakażeniami gronkowcem i infekcjami dróg oddechowych, a naukowcy badają, czy może to pomóc w walce z COVID. W oparciu o te badania, wraz z dowodami dotyczącymi cząsteczek zapalnych związanych z tymi reakcjami, grupy, w tym Pulendran, opracowują adiuwanty, które, jak mówi, mają na celu wywołanie niskiego poziomu długotrwałej odporności przeciwwirusowej, podobnie jak utrzymujący się żar, który pali się na małym ogniu przez tygodnie lub miesiące i tworzy zwiększoną odporność na różnego rodzaju intruzów. „To rodzaj zapalenia antywirusowego, które może być korzystne w walce z każdą infekcją”- mówi. „Utrzymują „tlący się ogień” dobrego stanu zapalnego na znośnym poziomie - nie za złym, nie za szkodliwym”. 

Szansa na walkę z rakiem 

„Prace nad adiuwantami, które kontrolują stan zapalny w precyzyjnie dostosowany sposób, otwierają potencjał do opracowania szczepionek, które chroniłyby przed chorobami, które wcześniej znajdowały się poza sferą możliwości szczepień, w tym nowotworami”, mówi Irvine. Trwające próby szczepionek mRNA przeciwko czerniakowi i rakowi trzustki sugerują, że adiuwanty (w tym przypadku nanocząsteczki lipidowe), w połączeniu z białkami wytwarzanymi przez własne guzy, mogą pomóc organizmowi rozwinąć odporność na raka. „Nie mamy jeszcze naprawdę skutecznych szczepionek terapeutycznych na raka, ale pewnego dnia może nam się to udać”- dodaje. „Ostatnie dane sprawiają, że ludzie są zachwyceni”. Pod tymi wszystkimi wysiłkami na rzecz stworzenia lepszych adiuwantów i ochrony ludzi przed chorobami kryje się podstawowa idea: aby walczyć z chorobami, nasze ciała muszą wytwarzać odpowiednią ilość stanu zapalnego, aby zwalczyć chorobę, ale nie doprowadzić do skrajnej choroby. Gdy nasz układ odpornościowy nie jest w stanie samodzielnie osiągnąć właściwej równowagi, być może możemy opracować rozwiązania, które zrobią to za niego. Adiuwanty przyszłości będą prawdopodobnie ewoluować wraz z rosnącym zrozumieniem tego, jak działa stan zapalny, twierdzą eksperci, i mogą pomóc w walce z chorobami, które nadal nękają ludzkość: HIV, malarią, nowotworami, nowymi szczepami grypy i SARS-CoV-2 oraz innymi. „Wiele badań nad szczepionkami polega obecnie na próbie zastanowienia się: Jak uzyskać odpowiednią ilość stanu zapalnego i jak sprawić, by wystąpił on we właściwym miejscu, aby wspomóc odpowiedź immunologiczną bez wywoływania u ludzi poczucia, że zostali czymś zarażeni?” tłumaczy Irvine. „Dalsze opracowywanie adiuwantów będzie prawdopodobnie ważną częścią poszukiwania sposobów tworzenia szczepionek dla niektórych naprawdę trudnych przypadków”.