2025-04-15 10:53:25 JPM redakcja1 K

Lundbeck Therapeutics testuje przeciwciała monoklonalne, które są ukierunkowane na nowy neuropeptyd. Są w fazie 2b badań klinicznych

Słowo migrena pochodzi z języka greckiego, od słowa hemicrania, które oznacza połowę głowy. Przedstawia to idealnie obraz pulsującego bólu głowy, które osoby odczuwają często po jednej stronie (1). Prawdopodobieństwo zachorowania na migrenę jest trzy razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Przyczyna tych statystyk nie jest znana. Niektóre szacowania sugerują, że prawie jedna na pięć kobiet są dotknięte tą bolesną chorobą neurologiczną (2,3). Oprócz pulsującego bólu, mogą się pojawić objawy takie jak nudności, wymioty, zawroty głowy i problemy ze wzrokiem. Ataki migreny mogą występować nawet kilka razy w tygodniu, znacznie pogarszając jakość życia.

Źróło grafiki: Needpix.com

„Choroba ta dotyka młode osoby, które są w kwiecie życia, pracują, mają rodziny. Migrena bardzo wpływa na to wszystko” mówi Jessica Ailani, neurolog i specjalista od bólów głowy w MedStar Georgetown University Hospital. „Kobiety rezygnują z posiadania dzieci przez tę chorobę”. Ailani zdecydowała się być specjalistką w tej dziedzinie po leczeniu wielu młodych kobiet, które „zazwyczaj nie były dobrze leczone lub ignorowane, albo słyszały od lekarzy, że to jedynie problem hormonalny, na który nie można nic poradzić” tłumaczy Ailani. Mimo tego, że lekarze myślą, że zmiany hormonalne, na przykład w poziomach estrogenu czy prolaktyny podczas cyklu wpływają na migreny, zarówno lekarze, jak i naukowcy nadal nie rozumieją, dlaczego migreny dotykają głównie kobiet. Nie wiedzą także, jakie mechanizmy wywołują migreny.

„Wierzymy, że w jakiś sposób migrena rozpoczyna się w mózgu. Jednak nikt dokładnie nie wie, dlaczego” twierdzi Dan Levy, neurobiolog w Beth Israel Deaconess Medical Center na uniwersytecie w Harvardzie. Dodaje również, że ataki migreny mają swój początek w podwzgórzu lub w przysadce mózgowej. „Jak to prowadzi z podwzgórza czy przysadki do bólu nie jest jasne”. Prace z laboratorium Levy’ego i innych pokazują, że opony mózgowe, trzy zewnętrzne błony pokrywające mózg mają udział w odczuwaniu bólu, a najnowsze odkrycia wskazują na rolę płynu mózgowo-rdzeniowego w aktywacji neuronów w nerwie trójdzielnym. Przekazuje on sygnały z twarzy do mózgu i z powrotem. (4,5)

Pomimo tego, że nie posiadamy pełnego zrozumienia procesu, najnowsze sposoby leczenia są skuteczne, a nawet odmieniają życie niektórych pacjentów. W 2018 roku, amerykańska Food and Drug Administration (FDA) dopuściła do użytku przeciwciało monoklonalne Aimovig od Amgen jako pierwszy preparat w nowej klasie leków peptydów związanych z genem kalcytoniny (CGRP), które mają zapobiegać i leczyć migreny. Działanie tych leków polega na blokowaniu neuropeptydu CGRP, które powoduje wazodylację, czyli rozszerzenie się naczyń krwionośnych. Neurony w nerwie trójdzielnym uwalniają białka do naczyń krwionośnych w oponach mózgowych i inne nerwy uwalniają je do układu nerwowego poza mózgiem (6). Inhibitory CGRP zredukowały liczbę ataków migreny w około połowie pacjentów przyjmujących preparat. Jednakże około 20 do 30 procent pacjentów nie odczuwa żadnych skutków stosowania leku. Te osoby nadal potrzebują nowych leków.

Bazując na obiecujących wynikach Fazy 2 badania klinicznego, nowy lek może się pojawić już niedługo. Lundbeck Therapeutics, którego inhibitor CGRP Vyepti został zaakceptowany przez FDA w 2020 roku, już testuje przeciwciało monoklonalne Lu AG09222, który skupia się na innym neuropeptydzie biorącym udział w migrenach, przysadkowy polipeptyd aktywujący cyklazę adenylanową PACAP. Pomimo tego, że CGRP i PACAP biorą udział w regulacji wazodylacji w organizmie, PACAP ma szersze działanie, ponieważ łączy się z receptorami przywspółczulnego układu nerwowego. Dlatego blokowanie PACAP prawdopodobnie pomoże większej liczbie pacjentów chorujących na migrenę.

Jessica Ailani, zajmująca się pacjentami zmagającymi się z migrenami, ma nadzieję, że nowe preparaty, takie jak inhibitor PACAP od Lundbeck Therapeutics, będą dostępne dla pacjentów tak szybko jak to możliwe.

„Biorąc pod uwagę, że nadal są miliony osób z migreną i setki tysięcy pacjentów z ostrymi migrenami, myślę, że mamy misję, aby zrobić coś z tą obezwładniającą chorobą” mówi Johan Luthman, wiceprezes wykonawczy ds. badań i rozwoju w Lundbeck Therapeutics.

Testowanie PACAP
W 2019 roku Luthman ze współpracownikami z Lundbeck Therapeutics zakupili firmę Alder BioPharmaceuticals. Poza przekształcaniu eptinezumabu w co później będzie zatwierdzonym przez FDA inhibitorem CGRP Vypeti, firma Alder Biopharmaceuticals miała w swoim portfolio inhibitor PACAP. “Przejęcie tej firmy miało specyficzny cel. Wiedzieliśmy, że inhibitor PACAP działał w innowacyjny sposób. Uzyskaliśmy tę cząsteczkę przed okresem przedklinicznym i zdecydowaliśmy, że przetestujemy, jak będzie funkcjonowała w organizmie ludzkim” mówi Luthman.

“Narastały jednak wątpliwości, czy ten nowy inhibitor PACAP będzie skuteczny” dodaje. W 2020 roku Amgen przetestowało przeciwciało monoklonalne, które miało na celu blokowanie działania PACAP przez receptor PACAP typu 1 (PAC 1), którego testy nie odniosły sukcesu w prewencji migren u pacjentów (7). “Było trochę nerwowo. Co my tu mamy? Czy powinniśmy kontynuować testy?” twierdzi Luthman. Jednakże nie tracił nadziei, ponieważ ich inhibitor PACAP miał inny mechanizm działania. Nie łączył się z receptorem PAC1, aby zablokować działanie. Lu AG09222 łączy się z ligandem PACAP, co powoduje blokadę połączeń trzech receptorów, które regulują wazodylatację i inne procesy homeostatyczne: receptor PAC1, wazoaktywne receptory peptydów 1 (VPAC1) i 2 (VPAC2). Blokując łączenie się nie tylko jednego receptoru, ale aż trzech, “działamy lepiej i szerzej” mówi Luthman.

Johan Luthman wraz z współpracownikami z Lundbeck Therapeutics są podekscytowani potencjałem swojego nowego preparatu na migrenę, Lu AG09222 w zastosowaniu u pacjentów, dla których inne leczenie nie przyniosło pożądanych skutków.

Te trzy receptory przechodzą ekspresję nie tylko w neuronach, ale też w komórkach mózgowych na obrzeżach mózgu. Ponieważ ten inhibitor PACAP jest przeciwciałem monoklonalnym, jedynie mały jego fragment przedostaje się przez barierę krew-mózg, aby dotrzeć do mózgu. To oznacza, że zarówno inhibitory PACAP, jak i inhibitory CGRP, są głównie ukierunkowane na komórki na obwodzie, blokując sygnałowanie bólu, które prowadzi do powstawania bólu migrenowego. Czy ból migrenowy pochodzi z centralnego czy obwodowego układu nerwowego, pozostaje tematem gorących dyskusji, jednak badania pokazują, że pochodzi z obu źródeł (8).

Pozostaje pytanie, czy inhibitor PACAP będzie w stanie pomóc pacjentom, u których inhibitory CGRP nie przyniosły skutków. Naukowcy Lundbeck Therapuetics jeszcze nie mogą udzielić na nie odpowiedzi. Jak dotąd, wyniki Fazy 2a Badań wykazują, że PACAP było dobrze tolerowane i zredukowało liczbę dni bólowych o około dwa, porównując z placebo (9). W badaniu użyto podawanie dożylne, a obecnie planowane jest przetestowanie podawania podskórnego w celu określenia właściwej dawki do użycia w badaniu Fazy 2b, przed przejściem do większego badania w Fazie 3.

“Ostatnio w 2004 roku nowy mechanizm działania był skuteczny w migrenie. Czyli od ponad 20 lat nikt nie wynalazł niczego, co by działało. Tutaj mamy nową technologię, która również wydaje się działać” twierdzi Luthman.

Łączyć czy nie łączyć?
Ailani mówi, że ze wszystkich leków, które są teraz badane to właśnie inhibitory PACAP wydają się być najbardziej obiecujące. Naukowcy badający mechanizmy migren i bólów głowy są podekscytowani potencjałem inhibitoru PACAP od Lundbeck Therapeutics na przejście z fazy badań klinicznych do aptek. “Jako alternatywa dla CGRP, myślę, że ma dobry potencjał, zwłaszcza jeśli połączymy go z inhibitorami CGRP”. twierdzi Yu-Quing Cao, neurobiolożka z Washington University School of Medicine w St. Louis.

Ailani zgodziła się, że sprawdzenie czy połączenie inhibitorów PACAP i CGRP może przynieść większą ulgę pacjentom, którym preparaty CGRP pomogły w niewielkim stopniu, jednak wymagałoby to badania klinicznego nad bezpieczeństwem łączenia tych leków. Levy twierdzi, że prawdopodobnie nie jest to dobry pomysł. “Usunięcie samego CGRP jest w porządku, ponieważ w układzie istnieje pewna nadmiarowość. Więc, jeżeli coś innego będzie kontrolować przepływ krwi i tym podobne rzeczy. Jeżeli usuwasz z systemu oba, będzie to skutkowało efektami ubocznymi” powiedział.

Bez względu na to czy połączenie tych preparatów by zadziałało, czy nie, zarówno Cao, jak i Levy podkreślili, że pomocne w tej dziedzinie byłoby zainwestowanie większej liczby badań w profilowanie genetyczne i rozwój biomarkerów w celu określenia najlepszego leczenia dla każdego pacjenta. “Migrena jest tak różnorodna, że nie jest możliwe opracowanie jednego leku dla wszystkich” twierdzi Cao. “To niezwykle ważne, posiadać jakąś moc predykcyjną. … Może ten pacjent jest lepiej zareaguje na CGRP, a może tamten na PACAP, a to, jak sądzę, ograniczy liczbę prób i błędów”.

Następne kroki, jakie Cao i Levy chcieliby podjąć w wynalezieniu nowych leków na migrenę, to pogłębienie wiedzy dotyczącej mechanizmów tej choroby. A w szczególności interesują się badaniem interakcji neuro-immunologicznych w celu określenia sposobów, w jakie odpowiedzi immunologiczne mogą przyczyniać się do migreny. “Wiemy, że prawdopodobnie stoi za tym mechanizm zapalny. Jednak nie wiemy, jak się rozpoczyna” powiedział Levy.

Kiedy już naukowcy będą wiedzieli więcej na temat czynników wywołujących migrenę w mózgu, Cao ma nadzieję, że przyszłe preparaty będą w stanie bezpiecznie przenikać i działać bezpośrednio na neurony w mózgu, zamiast skupiać działanie głównie na obwodowym układzie nerwowym. “W tym momencie uważam, że należy zbadać wszystkie możliwości” dodaje.

Czas oczekiwania
Luthman ma nadzieję, że wyniki badań klinicznych inhibitora PACAP od Lundbeck Therapeutics pozwolą na wejście leku na rynek. “To klejnot w koronie opracowywania leków, kiedy masz coś nowego, całkowicie nowatorskiego, co działa. Niestety w naszej branży nie zdarza się to zbyt często.” powiedział. “Możesz spędzić całe życie w branży farmaceutycznej i nie być częścią nowego mechanizmu testowanego w ten sposób”.

Luthman mówi, że zespół Lundbeck Therapeutics nie zamierza na tym poprzestać. “Zależy nam nie tylko na inhibitorze PACAP. Teraz mamy więcej cząsteczek do zabawy i aktywnie się rozwijamy” powiedział. “Lundbeck jest jedną z niewielu firm, które naprawdę aktywnie budują portfolio badawczo-rozwojowe w dziedzinie migreny”.

Jednak zanim skuteczność nowych leków zostanie udowodniona, pacjenci, dla których zatwierdzone formy leczenia, jak inhibitory CGRP, nie zadziałały, będą musieli zaczekać. “Pacjenci pytają się nas codziennie, kiedy możemy się spodziewać nowego leku” mówi Ailani, dodając, że widok innych pacjentów, dla których leczenie działa, może być trudny. “Dla nas, w świecie klinicznym, robiąc badania, naprawdę masz nadzieję, że zadziałają”.

Bibliografia