Naukowcy prowadzący badania nad hibernacją u wiewiórek mogą doprowadzić ludzi w głębię kosmosu

Paskosusły lamparcie pozostają w stanie hibernacji przez ponad pół roku. Prowadzone nad nimi badania doprowadziły naukowców do nowych informacji, które mogą zrewolucjonizować biomedycynę. Zdjęcie: Tyler Spangler/The Gracheva Lab

W rękach trzymam wiewiórkę zamrożoną niemal na sopel. Stoję w chłodni skąpanej w czerwonym świetle i niosę sztywne, pokryte sierścią i lodowate ciało. Hibernujący paskosuseł lamparci znajduje się w głębokim letargu. 

Ciało małego futrzaka wydaje się zwarte i twarde, a uciekający z niego chłód przenika przez moją lateksową rękawiczkę i dosięga skóry mojej dłoni. Powiedziano mi, że znajdujące się w takim stanie wiewiórki wykonują oddech dwa lub trzy razy minutę, ale nawet po bliższym przypatrzeniu się, nie udaje mi się ujrzeć ruchu klatki piersiowej zwierzaka. Rafael Dai Pra, doktorant na szóstym roku studiów nad hibernacją, zwraca moją uwagę na okazjonalne i mimowolne ruchy łapy ssaka – jedną z niewielu oznak jego życia. „Wydaje nam się, że to jakiś bodziec płynący z rdzenia kręgowego. Widać, jak jego łapa się cofa”, mówi Dai Pra, szturchając paskosusła palcem. Ta fizyczna reakcja jest fenomenem badanym przez doktorantkę Rebeccę Greenberg. Dai Pra zajmuje się inną kwestią: jak zwierzęta doświadczają dojrzewania płciowego w tym głębokim stanie metabolicznej i fizjologicznej depresji.

Oboje prowadzą badania w laboratorium Eleny Graczowej w Yale School of Medicine. Graczowa, profesorka fizjologii komórkowej i molekularnej oraz neurobiologii prowadzi zespół badawczy poświęcony odkrywaniu mechanizmów biologicznych, które umożliwiają i regulują hibernację. Jest to jedno z niewielu laboratoriów na całym świecie, które skupione jest na fizjologii hibernacyjnej i odkrywaniu, czego ten ekstremalny stan może nas nauczyć o zwierzętach i co mogłoby to umożliwić nam.

Po lewej: Paskosuseł lamparci hibernujący w pojemniku. Po prawej: wiewiórka w letargu, której temperatura ciepła jest tylko o kilka stopni wyższa od temperatury krzepnięcia. Zdjęcie: Lauren Leffer/Popular Science

Dzięki badaniom nad sezonowymi cyklami wiewiórek, naukowcy doszukali się możliwości, które brzmią niemalże jak science-fiction: ulepszona transplantacja narządów, farmaceutyczne lekarstwa na anoreksję, wyższe bezpieczeństwo operacji na otwartym ciele, powrót do zdrowia po udarze mózgu, a nawet wprowadzanie ludzi w stany zbliżone hibernacji. Gdyby nauce udało się odkryć sposób na bezpieczne i odwracalne zmniejszanie ludzkiego metabolizmu przez określone okresy czasu, miałoby to wiele potencjalnych zastosowań. Mogłoby nawet pomóc astronautom dotrzeć do głębszych części kosmosu. W tych małych wiewiórczych łapkach spoczywa wielki potencjał, a biolodzy starają się zrozumieć te zwierzątka lepiej.

Życie na skraju

Próbując wyobrazić sobie hibernującego zwierzaka, można przywołać sobie obraz chrapiącego niedźwiadka smacznie śpiącego w swojej norze. W rzeczywistości wygląda to jednak inaczej. Graczowa powiedziała mi w trakcie rozmowy w swoim podziemnym biurze, że bliższe jest to śmierci niż snowi. „To stan przypominający letarg”, stwierdziła. Zwierzęta wchodzą w letarg poprzez sen, a sen sam w sobie w pewnym sensie naśladuje hibernacyjne zwolnienia metabolizmu. W trakcie snu ludzki metabolizm zmniejsza się o 15%, a temperatura ciała też spada o kilka stopni w dół. Hibernacja jest jednak bardziej ekstremalnym stanem i odgrywa inną rolę. Jest to strategia przetrwania utrwalona wśród przeróżnych zwierząt, od żab do lemurów. Kiedy ubywa zasobów i świat staje się niezdatny do życia, hibernujące zwierzęta wycofują się z życia, aby to przeczekać. Według Graczowej, metabolizm paskosusłów zmniejsza się nawet o 90-95%.

W trakcie hibernacji, która u paskosusłów trwa od sześciu do ośmiu miesięcy, nie jedzą one nic ani nie piją. W naturalnym środowisku pozostałyby przez cały ten okres w małych podziemnych jamach. W laboratoryjnym hibernakulum spędzają ten czas w plastikowych pojemnikach. W czasie hibernacji stworzenia przez większość czasu są w letargu z przeplatanymi gdzieniegdzie krótkimi momentami aktywności zwanymi „krótkookresowymi przebudzeniami”. Mogą one trwać od kilku godzin do kilku dni, a dochodzić do nich może po dwóch lub trzech tygodniach letargu. W trakcie letargu ich temperatura ciała spada do nieco poniżej 40 stopni Celsjusza, a ich puls i tempo oddychania zwalnia do kilku uderzeń na minutę. Aktywność mózgu staje się przerażająco niska. Odczyty fal mózgowych na EEG „wyglądają na niemal płaskie”, jak stwierdziła Kelly Drew, wykładowczyni na University of Alaska Fairbanks, która rozpoczęła swoją karierę jako neurofarmokolożka, a dziś jest jedną z wiodących ekspertów hibernacji u ssaków. „Aktywność mózgu jest mniejsza nawet od tej w stanie śpiączki”, dodaje. „Dochodzą do takiego stanu, że znajdują się na skraju życia i śmierci”.

Doktorant Rafael Dai Pra wyciąga pojemnik zawierający paskosusła z półki w hibernakulum. W placówce może znajdować się ponad 250 wiewiórek naraz. Zdjęcie: Lauren Leffer/Popular Science

Naukowcy z Yale wszczepili w każdego paskosusła czujnik temperatury, aby móc mierzyć wahania w stanie hibernacji. Kiedy odmierzam temperaturę paskosusłowi, którego trzymam, urządzenie wskazuje -2,7°C, jednak zapewniono mnie, że to dlatego, że czujnikom w niskich temperaturach spada precyzyjność. Gryzoń w rzeczywistości nie znajdował się poniżej temperatury krzepnięcia. To byłoby niemożliwe – tylko susłogony arktyczne, które Drew bada w Alasce, potrafią tak ochłodzić swoje ciała. Ich kuzynki w łagodniejszych klimatach mogą zbliżyć się do temperatury krzepnięcia, ale nigdy nie mogą jej przekroczyć. 

Co ciekawe, temperatura ciała, cyrkulacja krwi i prędkość oddychania w czasie tych krótkich okresów aktywności wraca do normalnych poziomów. Wiewiórki nagle wracają wtedy do życia (choć nadal niczego nie jedzą ani nie piją). W trakcie tych okresów wydają dźwięki, przeciągają się i poruszają po zbiorniku. Wydalają także niewielkie ilości odpadów metabolicznych i ucinają częste drzemki. W trakcie okresów hibernacyjnych paskosusły gubią niemal całość nagromadzonego tłuszczu i dzieje się to przeważnie w czasie krótkookresowych przebudzeń. Według Ni Feng, byłej doktorantki prowadzącej badania w laboratorium Graczowej, a obecnie adiunkt biologii w Wesleyan University, każde przebudzenie prowadzi do utraty około 4g wagi przez paskosusły. „W trakcie tych ośmiu miesięcy nie są one tylko mrożonkami w lodówce. Cały czas podlegają dynamicznym zmianom”, wyjaśnia Feng.

Feng podkreśla, że pomimo oczywistej istotności tych okresów aktywności, naukowcy nie są do końca pewni dlaczego do nich dochodzi. Jedna teoria głosi, że pomaga to organom i mózgowi dłuższe funkcjonowanie i pozwala układowi nerwowemu ciała szansę na zapamiętanie własnych rytmów. Inne teorie twierdzą, że wiewiórki potrzebują tych okresów, aby wyprodukować proteiny i inne komórkowe niezbędniki, zresetować swoje zegary biologiczne, wydalić odpady, spalić tłuszcz w celu zdobycia dostępu do przechowywanej w organizmie wody i nadrobić snu, którego nie doświadczają w głębokim letargu. Potencjalnie może wpływać na to kilka czynników. „Wyobrażam sobie, że ich sytuacja jest analogiczna do sytuacji nieużywanego samochodu w czasie zimy. Taki samochód przestaje dobrze funkcjonować, jeśli przez miesiące stoi w miejscu. Co jakiś czas trzeba mu uruchomić silniki, żeby sprawdzić, czy wszystko działa”, mówi Feng.

W oświetlonym na czerwono hibernakulum słyszę drapanie i pośpieszne ruchy dochodzące z niektórych plastikowych pojemników. Bez względu na to, czy nauka jest w stanie to wyjaśnić, czy też nie, wiewiórki tak czy siak mają harmonogram, którego muszą się trzymać.

Paskosuseł lamparci w letargu hibernacyjnym. Zdjęcie wykonane w laboratorium Eleny Graczowej.

Prawdziwy cel krótkookresowych przebudzeń jest tylko jedną z wielu niewyjaśnionych tajemnic. Inną jest to, w jaki sposób zwierzęta pilnują upływu czasu i co skłania je do przejścia w inny stan. Niektóre gatunki pokroju chomiczków syryjskich wchodzą w stan hibernacji pod wpływem czynników zewnętrznych, takich jak mniejszy dostęp do światła słonecznego i chłodniejsze temperatury. Paskosusły i wiele innych ssaków hibernują jednak bez względu na otoczenie. Pełny letarg dochodzi tylko pod wpływem zimna, jako że zwierzęta nie mogą być chłodniejsze od temperatury otoczenia. Paskosusły trzymane całą zimę w ciepłym, jasnym miejscu wciąż jednak zwalniają metabolizm. „W zwierzętach ważną rolę odgrywa cykliczność i zwierzęta, które w styczniu wciąż mają dostęp do surowców różnią się od zwierząt aktywnych w czerwcu i lipcu”, twierdzi Graczowa.

Aranżacja symfonii naukowej

Hibernacja jest skomplikowanym procesem fizjologicznym składającym się z wielu elementów – systemy muszą w skoordynowany sposób kończyć i wznawiać działalność w odpowiedzi na bodźce wewnętrzne i środowiskowe. „Mówimy, że przypomina to orkiestrę”, mówi Dai Pra. Badania pozwalają naukowcom na rozeznanie się we wszystkich częściach orkiestry. Poprzez przeprowadzenie na niej inżynierii odwrotnej, nauka może pewnego dnia umożliwić nam aranżację własnej symfonii – manipulację metabolizmu, temperatury ciała, apetytu i aktywności w wiewiórkach, ale też i w ludziach. Dzięki temu moglibyśmy sami skorzystać z korzyści płynących z hibernacji. Najoczywistszą jest oszczędzanie zasobów. Gdybyśmy mieli podróżować gdzieś bardzo daleko, jak chociażby na inną planetę, to jakiegoś rodzaju częściowy letarg pozwoliłby statkom kosmicznym na składowanie mniejszej ilości żywności i wody, co znacznie oszczędziłoby miejsce i paliwo. Ale to nie jedyna korzyść.

Hibernujące zwierzęta bardzo skutecznie zachowują swoją beztłuszczową masę ciała. Dai Pra wyjaśnia, że chociaż tracą tłuszcz, to zachowują większość mięśni. Astronauci w trakcie długich misji w stanie nieważkości muszą ćwiczyć kilka godzin na dzień, żeby spróbować osiągnąć to samo. Gdybyśmy zrozumieli jak zwierzęta zapobiegają zanikom, być może zapewnilibyśmy astronautom zdrowszy pobyt w kosmosie. Letarg także chroni i regeneruje między innymi mózg i serce. Niektóre badania sugerują, że zmniejszona temperatura ciała łagodzi zapalenia, pomaga wyleczyć traumatyczne uszkodzenia mózgu i chroni organizm przed efektami udarów mózgu i zawałów serca. Zwierzęta w letargu doznają także mniej szkód przez promieniowanie, zapewne ze względu na powolniejszą regenerację komórek. Promieniowanie kosmiczne od dawna stanowi wyzwanie dla bezpieczeństwa astronautów, jak stwierdza Hannah Carey, emerytowana profesorka biologii w University of Wisconsin-Madison, gdzie badała hibernujące zwierzęta pod kątem ochrony przed urazami i stresem. Carey brała udział w spotkaniach i konferencjach z naukowcami z NASA i Europejskiej Agencji Kosmicznej (ESA), w których dyskutowano o hibernacji. Casey wspomina, że ochrona przed promieniowaniem cieszyła się w tych rozmowach szczególnym zainteresowaniem. 

NASA i ESA od dekad sponsorują badania nad hibernacją. Idea „syntetycznego letargu” umożliwiającego długie podróże kosmiczne pojawił się po raz pierwszy w latach 60-tych minionego wieku. Chociaż dofinansowanie wahało się w obie strony od czasu szczytu popularności wyścigu w kosmos, zwiększone zainteresowanie dotarciem na Marsa i mający obsesję na punkcie kosmosu miliarderzy pokroju Elona Muska i Jeffa Bezosa przyczynili się ostatnio do ożywionego wsparcia finansowego dla badań nad hibernacją. „Jesteśmy teraz w okresie prawdziwego renesansu”, komentuje Carey. Dla przykładu, Drew otrzymała w 2023 roku grant od NASA, aby mogła kontynuować swoją pracę nad susłogonami arktycznymi. Agencja w zeszły styczeń przyznała także firmie biotechnologicznej Fauna Bio pieniądze na prowadzenie badań nad hibernacją. Prywatne firmy przemysłu kosmicznego pokroju SpaceWorks również wsparły naukę o hibernacji.

Nie tylko astronauci mogą jednak skorzystać na tych badaniach. Ludzki letarg może być także obiecujący dla medycyny na Ziemi. Graczowa wyobraża sobie możliwe leczenie farmaceutyczne apetytu u osób cierpiących na anoreksję fizjologiczną. Zespoły badawcze Graczowej i Carey współpracowały z naukowcami zajmującymi się transplantacją organów, szukając lepszych sposobów na przechowywanie organów poza ciałem i ulepszenie wyników operacji związanych z tymczasową hipotermią. Drew przewiduje zastosowania dla osób cierpiących na Alzheimera i inne choroby neurodegeneracyjne, wybudzanie ze śpiączek i leczenie cukrzycy (paskosusły tracą tolerancję na insulinę przed hibernacją, przez co zyskują na wadze – potem jednak ten stan im przechodzi). Drew twierdzi, że badanie hibernacji mogłoby odkryć sposoby na dłuższe i zdrowsze życie, a także zapobieganie związanym z wiekiem zanikom.

Paskosusły żyją bardzo długo jak na tak małe gryzonie. Żyją przez osiem do dziewięciu lat w porównaniu do dwóch czy trzech lat życia szczurów. Czas spędzony w letargu jest prawdopodobnie częściową tego przyczyną. Przeprowadzone w 2022 roku badanie odkryło, że świstaki żółtobrzuche starzeją się dużo wolniej w czasie hibernacji niż w okresie aktywności.

Odkrywanie wiewiórczych tajemnic

Zainspirowany wcześniejszymi badaniami przeprowadzonymi na myszach zespół Drew opublikował w 2011 badanie ukazujące, że stymulacja lub blokada receptorów adenozyny w mózgu w czasie zimy potrafi wprowadzić susłogony arktyczne w stan letargu lub je z niego wybudzić. Od tamtego czasu zespołowi Drew udało się uzyskać podobnie obiecujące rezultaty u szczurów i świń. Rozpowszechniona wśród naukowców teoria głosi, że odpowiednie substancje chemiczne i stymulacja właściwych receptorów w układzie nerwowym pozwoliłaby wprowadzić ludzi w stan podobny do letargu. Na drodze do osiągnięcia tego wymarzonego efektu stoi jeszcze wiele przeszkód, ale naukowcom udało się na przestrzeni ostatnich lat lepiej zrozumieć hibernację i są oni dalecy od rezygnacji ze swojego celu. „Hibernujące organizmy można napotkać we wszystkich kladach ssaków, w tym ssaków naczelnych”, twierdzi Graczowa. Carey podkreśla, że oznaczałoby to, że sposób na hibernację był obecny w DNA naszych przodków. „Myślę, że hibernacja jest częścią strategii przetrwania naczelnych i jest ukryta gdzieś w naszych ciałach”, uważa Carey.

W laboratorium Graczowej ponad tuzin naukowców stara się odkryć tajemnice hibernacji. Zaledwie w tym roku naukowcy z Yale opublikowali badania ukazujące, jak w hibernujących wiewiórkach dochodzi do regulacji (i praktycznej eliminacji) głodu. Za przyczynę stwierdzono niedobór hormonu tarczycy w podwzgórzu. Jeśli wiewiórce w stanie tymczasowego okresu aktywności wstrzyknie się hormon tarczycy, zacznie wtedy jeść. Inne badanie, którego współautorką była Feng, wykazało, w jaki sposób hormony wazopresyny i oksytocyny oscylują w celu regulacji poziomu wody i homeostazy płynów w organizmie w czasie hibernacji, w którym wiewiórki powinny być mocno odwodnione, ale nie są. Jest to po części dzięki antydiuretycznym mechanizmom, które zapobiegają utracie wody. Badanie uzupełniające opublikowane miesiąc temu w czasopiśmie Science odkryło, że praca kluczowego regionu w mózgu odpowiedzialnego za pragnienie jest w hibernujących wiewiórkach stłumiona, nawet podczas krótkookresowych przebudzeń, co zapobiega u zwierząt potrzebę wyjścia z nor w poszukiwaniu wody.

Doktorantka Deidre Thompson manipuluje pod mikroskopem przekrojem wiewiórczego mózgu i wystawia komórki na kąpiel w hormonach. Zdjęcie: Lauren Leffer/Popular Science

Żeby dojść do tych wniosków, Feng i jej współautorzy skorzystali z fotometrii światłowodowej – techniki obrazowania korzystającej z protein fluorescencyjnych w celu mierzenia ruchów wapna (a przy tym aktywności neuronów) w organizmie. Fotometria światłowodowa jest często wykorzystywana w organizmach, w których możliwa jest manipulacja genów, jak w myszach czy szczurach. W tym przypadku naukowcom udało się jednak użyć zmodyfikowanego adenowirusa do wprowadzenia czujnika wapna fluorescencyjnego, co jest przełomem pośród zwierząt hibernacyjnych. „Opracowanie metody zajęło nam cztery lata”, powiedziała Graczowa. Wysiłek nie był jednak na marne.

Graczowa uważa, że dalsze przełomy technologiczne i uzyskana wiedza pozwoli im na przestrzeni kilku następnych lat określić specyficzne szlaki bodźców nerwowych w wiewiórkach z pomocą zmodyfikowanych wirusów. Być może kiedyś będą w stanie zrobić więcej, niż tylko określanie i mierzenie komórek. Niewykluczona jest edycja genów. Jeśli naukowcom uda się kiedykolwiek wyeliminować pojedyncze geny i zaobserwować wynikłe z tego efekty na hibernację, będą w stanie przybliżyć się do zrozumienia związku przyczynowo-skutkowego stojącego za hibernacją. „Jesteśmy na granicy nowej ery dostępu do narzędzi molekularnych dla tych organizmów. Elena Graczowa naprawdę była pod tym względem pionierką”, stwierdza Drew.

Przekrój mózgu paskosusła na szalce Petriego. Naukowcy wnikliwie analizują podzbiory zwierząt, aby wyznaczyć szlaki bodźców nerwowych biorących udział w regulacji hibernacji. Zdjęcie: Lauren Leffer/Popular Science

Wyszedłszy z hibernakulum i wszedłszy do oświetlonego na biało laboratorium, obserwuję, jak doktorantka dokonuje sekcji zwłok wiewiórki i wyciąga przekrój mózgu. Kładzie kawałek na szalce Petriego, aby zbadać reakcję wiewiórek na sygnalizujące związki chemiczne. Słucham, jak Dai Pra opisuje swoje badania, w których dowiedział się, że poziomy testosteronu zwiększają się w zwierzętach u schyłku hibernacji i że samce wychodzą ze stazy w gotowości na współżycie z samicą. Habilitowana badaczka Maryann Platt znajduje się w pobliżu i kompiluje informacje przeznaczone dla manuskryptu opisującego proces modyfikacji bariery krew-mózg u hibernujących zwierząt, który pozwala im na zapobieganie przeciekom i uszkodzeniom związanym z nagłymi wahaniami temperatury. Wiewiórki być może nie doprowadziły nas jeszcze do dalekich gwiazd, ale odkryły przed nami całe uniwersum wiedzy, a nad naszymi głowami wciąż wisi możliwość popchnięcia nauki do przodu.