Nowa nadzieja dla pacjentów z PBC – linerixibat redukuje świąd cholestatyczny

Zdjęcie: ALAB

PBC (pierwotne zapalenie dróg żółciowych) to rzadka autoimmunologiczna choroba wątroby o charakterze cholestatycznym, w której dochodzi do zaburzenia odpływu żółci z wątroby. 

Nadmiar kwasów żółciowych w organizmie uważa się za jedną z głównych przyczyn cholestatycznego świądu — wewnętrznego uczucia swędzenia, którego nie da się złagodzić drapaniem. Świąd ten może występować na każdym etapie choroby PBC, niezależnie od stopnia jej kontroli biochemicznej, i dotyka nawet 90% pacjentów, z różnym nasileniem. 

Terapie pierwszego rzutu kontrolują przebieg choroby u około 70% chorych, jednak nie łagodzą one świądu. Cholestatyczny świąd może być poważnym i wyniszczającym objawem, prowadzącym do zaburzeń snu, zmęczenia, pogorszenia jakości życia, a w skrajnych przypadkach — mimo braku niewydolności wątroby — do konieczności przeszczepienia wątroby.

Linerixibat to eksperymentalny, selektywny inhibitor transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (IBAT), który może stanowić terapię ukierunkowaną na leczenie świądu cholestatycznego związanego z PBC. 

Działa poprzez blokowanie wchłaniania zwrotnego kwasów żółciowych, co prowadzi do zmniejszenia poziomu kilku mediatorów świądu w krwiobiegu. Lek otrzymał status leku sierocego od amerykańskiej FDA oraz Europejskiej Agencji Leków (EMA) w tym wskazaniu.

Badanie GLISTEN było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem fazy 3, w którym 238 pacjentów z PBC i cholestatycznym świądem przydzielono losowo do leczenia linerixibatem lub placebo (po 119 osób w każdej grupie). 

Wszyscy uczestnicy zgłaszali świąd o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu. W części B badania pacjenci mogli przejść na leczenie zamienne (z placebo na lek lub odwrotnie).

Główne i drugorzędowe punkty końcowe oceniano na podstawie comiesięcznych ocen nasilenia świądu, używając 10-punktowej skali NRS (Numerical Rating Scale) dla „najgorszego świądu” i „zakłóceń snu związanych ze świądem”. 

Dodatkowe punkty końcowe obejmowały zmiany w kwestionariuszu PBC-40, globalną ocenę zmiany oraz subiektywną ocenę nasilenia objawów na przestrzeni 24 tygodni.

Wyniki badania wykazały, że linerixibat istotnie zmniejszał nasilenie świądu w porównaniu z placebo (średnia LS, różnica [95% CI]: -0,72 [-1,15, -0,28]; p = 0,001). Osiągnięto również kluczowe punkty drugorzędowe, w tym poprawę już w 2. tygodniu leczenia (średnia LS, różnica: -0,71 [-1,07, -0,34]; p < 0,001) oraz zmniejszenie zakłóceń snu przez 24 tygodnie (średnia LS, różnica: -0,53 [-0,98, -0,07]; p = 0,024). 

Co ważne, u 56% pacjentów przyjmujących linerixibat zaobserwowano klinicznie istotną poprawę (spadek NRS „najgorszego świądu” o co najmniej 3 punkty) — w porównaniu z 43% w grupie placebo (różnica: 13% [95% CI: 0%-27%]; p = 0,043).

„Uciążliwy świąd dotyczy większości pacjentów z PBC i jest objawem, który wpływa na sen, zdrowie psychiczne i ogólną jakość życia. 

Dzięki linerixibatowi jesteśmy o krok bliżej do zaspokojenia dużej, niezaspokojonej potrzeby leczenia świądu i zaburzeń snu — objawów ważnych dla pacjentów, ale często bagatelizowanych w leczeniu” — powiedział Kaivan Khavandi, wiceprezes i globalny szef badań i rozwoju w dziedzinie chorób układu oddechowego, immunologii i stanów zapalnych w GSK.

Profil bezpieczeństwa linerixibatu był spójny z wcześniejszymi badaniami i zgodny z mechanizmem działania inhibitora IBAT. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego były częste w grupie otrzymującej aktywne leczenie. 

Najczęstszym objawem była biegunka, zazwyczaj o łagodnym nasileniu. Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu biegunki, wyniósł około 4% w grupie linerixibatu, w porównaniu z mniej niż 1% w grupie placebo.

„Obecnie dostępne są bardzo ograniczone opcje leczenia świądu w PBC, a wcześniejsze próby opracowania nowych terapii kończyły się niepowodzeniem. 

Jako badacz i lekarz zajmujący się pacjentami z PBC — oraz osoba zaangażowana w rozwój tego leku od wczesnych badań fazy 2 — uważam, że wyraźna poprawa świądu i jakości snu obserwowana w badaniu GLISTEN ma rzeczywiste i istotne znaczenie kliniczne” — powiedział dr Gideon Hirschfield, główny autor badania, profesor i kierownik Programu Chorób Autoimmunologicznych i Rzadkich Wątroby w University Health Network w Toronto.