Nowe odkrycia mogą odblokować immmunoterapię rzadkiego, śmiertelnego raka oka

W przeciwieństwie do czerniaka skóry, czerniak błony naczyniowej nie jest podatny na konwencjonalne immunoterapie. Źródło: Unsplash/CC0 Public Domain 
                                                                                                                                                                                                                                                         

Nowe badania przeprowadzone przez Uniwersytet w Pittsburghu wyjaśniają, dlaczego przerzutowy czerniak błony naczyniowej oka jest oporny na konwencjonalne immunoterapie i w jaki sposób terapia adoptywna, która polega na hodowaniu limfocytów T pacjenta poza organizmem przed ponownym ich wstrzyknięciem, może z powodzeniem leczyć tego rzadkiego i agresywnego raka. 

W artykule opublikowanym w „Nature Communications” naukowcy wyjaśniają również, w jaki sposób opracowali nowe narzędzie kliniczne, które przewiduje, którzy pacjenci zareagują na terapię adoptywną. Praca pomaga ulepszyć spersonalizowane terapie i uniknąć nieskutecznego leczenia przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka. 

„Według dogmatu czerniak błony naczyniowej oka jest rakiem »zimnym«, co oznacza, że limfocyty T nie mogą dostać się do tych guzów”, powiedział starszy autor Udai Kammula, lekarz, profesor nadzwyczajny chirurgii w Pitt i dyrektor Solid Tumor Cell Therapy Program w UPMC Hillman Cancer Center. „Pokazujemy, że limfocyty T w rzeczywistości naciekają przerzuty i są aktywne, ale po prostu siedzą tam sobie w stanie uśpienia, ponieważ coś w guzie je tłumi. Terapia adoptywna pozwala uratować te komórki przed supresyjnym mikrośrodowiskiem nowotworowym i skutecznie leczyć niektórych pacjentów”. 
 
Czerniak błony naczyniowej wywodzi się z błony naczyniowej oka, ale ma tendencję do agresywnego rozprzestrzeniania się w całym organizmie, często w wątrobie. Gdy dochodzi do przerzutów, rak ten jest bardzo trudny do wyleczenia, a rokowania dla pacjentów są prawie zawsze ponure. „Czerniak skóry jest twarzą immunoterapii. Niezwykle dobrze reaguje na leki z grupy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych, oznajmił Kammula. „Żadna z tych konwencjonalnych immunoterapii nie działa na czerniaka błony naczyniowej oka, ale do tej pory nie wiedzieliśmy dlaczego”.

W poprzednim badaniu Lancet Oncology Kammula i jego zespół zastosowali terapię adoptywną, aby chirurgicznie wyodrębnić guzy przerzutowe d 19 pacjentów z czerniakiem błony naczyniowej oka i wyhodować limfocyty T z tych guzów w laboratorium. Po ponownym podaniu komórek 35% pacjentów miało częściową lub całkowitą regresję nowotworu, co świadczy przeciwko założeniu, że komórki zwalczające raka zwane limfocytami naciekającymi nowotwór (TIL) nie występują w czerniaku błony naczyniowej oka. Jednak nadal nie wiadomo, dlaczego inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych, które zwiększają aktywność tych limfocytów T, są nieskuteczne w leczeniu tej choroby. Kammula dostrzegł możliwość odpowiedzi na to pytanie przy użyciu unikatowego zasobu, który on i jego zespół budują od ostatniej dekady: największego znanego repozytorium próbek czerniaka błony naczyniowej oka, odpowiednich tkanek i informacji klinicznych. 

Kiedy naukowcy przeanalizowali 100 przerzutów d 84 pacjentów, odkryli, że ponad połowa tych guzów była pełna limfocytów T. Następnie przeprowadzili sekwencjonowanie jednokomórkowego RNA, aby zmierzyć ekspresję genów prawie 100 000 komórek z sześciu przerzutów. Odkryli że TIL były aktywne i zdolne do atakowania komórek nowotworowych w szalce, ale nie namnażały się zbytnio w guzie. „Odkryliśmy, że TIL z przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka mogą potencjalnie zaatakować guz, ale coś w mikrośrodowisku guza je wyłącza, więc znajdują się w stanie uśpienia”, wyjaśnił Kammula. „Uwalniając te komórki ze środowiska supresyjnego i hodując je w laboratorium, możemy uratować ich zdolność do zwalczania nowotworów po wstrzyknięciu z powrotem do pacjenta”. 

Jednak terapia TIL nie działa na wszystkich, jak odkryli naukowcy we wcześniejszym badaniu. Aby przewidzieć, którzy pacjenci zaregują, a którzy nie, dr Kammula i główny autor Shravan Leonard-Murali, stypendysta podoktorski w laboratorium, opracowali narzędzie kliniczne o nazwie Uveal Melanoma Immunogenic Score (UMIS), holistyczną miarę guza, która odzwierciedla aktywność ponad 2000 genów wyrażanych przez komórki nowotworowe, komórki odpornościowe i inne komórki tworzące mikrośrodowisko guza. UMIS wahał się od 0,114 do 0,347 w 100 przerzutach, przy czym wyższe wartości wskazywały na guzy z silniejszymi TIL. Kiedy naukowcy przyjrzeli się pacjentom, którzy otrzymali terapię adoptywną we wcześniejszym badaniu, odkryli, że pacjenci z wyższymi wynikami UMIS mieli większe regresje guzów, co sugeruje, że ten biomarker może przewidywać, którzy pacjenci prawdopodobnie zareagują na leczenie. 

Stwierdzili również, że pacjenci z przerzutami ocenianymi powyżej 0,246 mieli znacznie lepszy czas przeżycia wolnego od progresji choroby i czas przeżycia całkowitego niż pacjenci z UMIS poniżej tego progu. „Jeśli poziom UMIS pacjenta jest poniżej tego progu, uznajemy, że terapia adoptywna nie jest odpowiednia. Wykorzystanie biopsji do obliczenia UMIS pacjenta może pomóc uniknąć daremnych terapii i niepotrzebnego poddawania pacjentów inwazyjnym operacjom”, powiedział Kammula. „Jednak układ odpornościowy nie jest statyczny. UMIS oferuje okno na guz, które może również pomóc nam wyznaczyć optymalny moment na leczenie pacjenta terapią adoptywną, podobnie jak zbiera się owoce, gdy są najbardziej dojrzałe”.

Kammula ocenia obecnie wynik prospektywnie w trwającym badaniu klinicznym terapii TIL w Pitt dla pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka. On i jego zespół wykorzystują również to, czego nauczyli się przy czerniaku błony naczyniowej oka, aby poradzić sobie z innymi trudnymi do leczenia nowotworami, takimi jak rak trzustki, i opracowują wersję UMIS dla wszystkich nowotworów, która pozwoli przewidzieć, jak dobrze pacjent z dowolnym rodzajem raka może zareagować na terapię adoptywną.