Pierwszy krok w reakcjach alergicznych torujący drogę dla nowych strategii zapobiegawczych

Zdjęcie: Chokniti Khongchum

Powszechnie wiadomo, że gdy komórki tuczne, rodzaj komórek odpornościowych, mylą nieszkodliwą substancję, taką jak orzeszki ziemne lub roztocza, jako zagrożenie, a następnie uwalniają natychmiast pierwszą falę bioaktywnych substancji chemicznych przeciwko zauważonemu zagrożeniu. Kiedy komórki tuczne, które znajdują się pod skórą, wokół naczyń krwionośnych oraz w wyściółce dróg oddechowych oraz przewodu pokarmowego, jednocześnie uwalniają swój wcześniej zmagazynowany ładunek bioaktywnych substancji chemicznych do krwi, może dojść do natychmiastowego wstrząsu ogólnoustrojowego, który może być śmiertelny bez szybkiej interwencji.

Ponad 10% światowej populacji cierpi na alergie pokarmowe według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Wraz z rosnącymi wskaźnikami alergii wzrasta również częstotliwość występowania anafilaksji i astmy wywołanych przez żywność na całym świecie. W Singapurze astma dotyka jedno na pięcioro dzieci, podczas gdy alergie pokarmowe są już główną przyczyną wstrząsu anafilaktycznego.

Zespół z Duke-NUS odkrył teraz, że uwalnianie cząsteczkowych granulek komórek tucznych, które zawierają te bioaktywne substancje chemiczne, jest kontrolowane przez dwóch członków wewnątrzkomórkowego kompleksu wielobiałkowego zwanego inflammasomem. Do tej pory te białka inflamasomu były znane tylko z tego, że spontanicznie gromadzą się w komórkach odpornościowych, aby wydzielać rozpuszczalne substancje chemiczne w celu zaalarmowania innych części układu odpornościowego po wykryciu infekcji.

Profesor Soman Abraham, Grace Kerby Distinguished Professor of Pathology na Duke University, który kierował tymi badaniami podczas pracy w Duke-NUS' Emerging Infectious Diseases Programme, powiedział: „Odkryliśmy, że składniki inflamasomu odgrywają zaskakująco kluczową rolę w transporcie cząsteczkowych granulek komórek tucznych, które są zwykle upakowane w centrum komórki do powierzchni komórki, gdzie są uwalniane. To zaskakujące odkrycie daje nam precyzyjny cel, w którym możemy interweniować, aby zapobiec kaskadzie zdarzeń zainicjowanych w komórkach tucznych, które prowadzą do wstrząsu anafilaktycznego”.

Moment eureki prof. Abrahama i jego zespołu nastąpił podczas obserwacji mysz[1], których komórkom tucznym brakowało jednego z dwóch białek inflamasomu, NLRP3 lub ASC. Gdy zwierzęta te zostały wystawione na działanie alergenów, nie doświadczyły wstrząsu anafilaktycznego. Jednakże, wstrząs anafilaktyczny zaobserwowano, gdy białka NLRP3 oraz ASC komórek tucznych połączyły się i związały z poszczególnymi granulkami wewnątrzkomórkowymi, tworząc kompleks, który naukowcy nazwali granulosomem, ułatwiając ruch granulek wzdłuż ścieżek utworzonych przez cytoszkielet w komórce tucznej – podobnie jak zaczepienie ich na zestawie „torów kolejowych”.

Dr Pradeep Bist, współautor artykułu i główny naukowiec w programie Emerging Infectious Diseases Programme Duke-NUS, powiedział: „Po aktywacji komórek tucznych zaobserwowaliśmy szybki ruch granulek na dynamicznych ścieżkach zwanych mikrotubulami do błony komórkowej, gdzie granulki te zostały szybko uwolnione z komórki. Jednakże, w komórkach tucznych z niedoborem białek NLRP3 lub ASC nie znaleźliśmy żadnych oznak wewnątrzkomórkowego ruchu granulek i żadna z tych granulek nie została uwolniona”.

Po wykazaniu roli transportowej NLRP3 oraz ASC, zespół zwrócił się do znanych inhibitorów inflamasomu, aby sprawdzić, czy mogą one zapobiec temu zdarzeniu. Stosując lek blokujący inflamasom, bardzo podobny do tych, które przechodzą badania kliniczne w przewlekłych chorobach zapalnych, o nazwie CY-09, udzielili myszom terapię przed wprowadzeniem alergenu. Okazało się, że w modelu przedklinicznym byli w stanie skutecznie zapobiec wstrząsowi anafilaktycznemu za pomocą tego leku.

Dr Andrea Mencarelli z Instytutu Immunoterapii Uniwersytetu Shanghai Jiao Tong School of Medicine w Szanghaju w Chinach, który był współautorem artykułu podczas pracy w Emerging Infectious Diseases Programme Duke-NUS, powiedział:

„Warto zauważyć, że stosując lek, który w szczególności blokował aktywność białka inflammasomu, byliśmy w stanie selektywnie blokować uwalnianie wstępnie zmagazynowanych substancji chemicznych komórek tucznych bez wpływu na ich inne potencjalnie korzystne działania”.

Chociaż nie jest to lekarstwo, może to zaoferować osobom żyjącym z ciężkimi alergiami nowe narzędzie zapobiegające wystąpieniu potencjalnie traumatycznej reakcji. Obecnie leczenie w nagłych wypadkach jest podejmowane natychmiast po wystąpieniu pierwszych objawów. Te metody leczenia muszą być stosowane w krótkim przedziale czasowym, aby były skuteczne, a ponadto mają też poważne skutki uboczne.

„Mogę sobie wyobrazić, że przyniesie to spokój rodzicom dzieci z ciężkimi alergiami pokarmowymi, gdy napotkają sytuacje, w których nie mogą być pewni, czy istnieje ryzyko narażenia. Chociaż nie chcemy dezaktywować tej części układu odpornościowego na dłuższy czas, może to potencjalnie zapewnić krótkoterminową ochronę” powiedział prof. Abraham, którego zespół pracuje teraz nad optymalizacją dawkowania i częstotliwości stosowania tego leku, aby osiągnąć najlepsze efekty ochronne przed wstrząsem anafilaktycznym. “Po tym mamy nadzieję zrobić to samo w przypadku astmy oraz alergicznych reakcji skórnych”.

Profesor Patrick Tan, starszy prodziekan ds. badań w Duke-NUS, powiedział: „Ten przełom ma ogromny potencjał translacyjny i stanowi zmianę paradygmatu nie tylko dla dalszych badań, ale co ważniejsze, dla poprawy jakości życia osób zagrożonych ciężkimi reakcjami alergicznymi. To światło nadziei, szczególnie dla rodziców małych dzieci, którzy żyją z tym ciągłym niepokojem”.

[1] Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z wytycznymi Krajowego Komitetu Doradczego ds. Badań na Zwierzętach Laboratoryjnych (NACLAR)