Schemat dawkowania olaparybu z chemioterapią neoadiuwantową wydłuża przeżycie u pacjentek z mutacjami gBRCA w TNBC

Zdjęcie: stock.adobe.com

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem u kobiet w Stanach Zjednoczonych i odpowiada za 30% wszystkich nowych diagnoz onkologicznych w tej grupie. Kobiety z mutacjami BRCA1 lub BRCA2 w linii germinalnej mają o 70% wyższe ryzyko zachorowania na raka piersi, często w młodszym wieku, i z reguły chorują na bardziej agresywne postacie choroby.

Rozwój inhibitorów PARP (poli(ADP-rybozy) polimerazy) znacząco poprawił rokowania pacjentek z mutacjami BRCA1 i BRCA2. Leki te selektywnie niszczą komórki nowotworowe z deficytami BRCA, co doprowadziło do ich zatwierdzenia w leczeniu nowotworów związanych z mutacjami BRCA, w tym raka piersi, jajnika, trzustki i prostaty.

Choć inhibitory PARP wykazują potencjał jako monoterapia u pacjentek z TNBC i mutacjami BRCA, wskaźniki całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) pozostają niższe niż przy standardowej chemioterapii skojarzonej. 

Łączenie inhibitorów PARP z lekami platynowymi, takimi jak karboplatyna, może zwiększyć skuteczność leczenia poprzez nasilenie uszkodzeń DNA, ale strategię tę ogranicza nakładająca się toksyczność dla szpiku kostnego. Celem badania było opracowanie skutecznego i dobrze tolerowanego schematu łączącego te leki w leczeniu neoadiuwantowym.

W otwartym, randomizowanym, trzyetapowym badaniu fazy 2/3 pacjentki z wczesnym TNBC i mutacją gBRCA zostały losowo przydzielone do dwóch grup:

Ramię badawcze: 4 cykle karboplatyny (AUC 5, co 3 tygodnie), paklitakselu (80 mg/m² tygodniowo, dzień 1) i olaparybu (150 mg dwa razy dziennie, dni 3–14).

Ramię kontrolne: standardowa chemioterapia (karboplatyna z paklitakselem, a następnie antracykliny) bez olaparybu.

Głównym punktem końcowym badania była całkowita odpowiedź patologiczna (pCR), a dodatkowymi: przeżycie wolne od zdarzeń (EFS), przeżycie całkowite (OS), przeżycie specyficzne dla raka piersi (BCSS), przeżycie bez nawrotu (RFS), przeżycie bez przerzutów odległych (DFS) oraz czas do wystąpienia drugiego nowotworu.

Wyniki wykazały, że schemat z olaparybem był bezpieczny i dobrze tolerowany, mimo że nie poprawił istotnie wskaźników pCR — odpowiedź pCR uzyskało 64% pacjentek w ramieniu badawczym i 69,8% w grupie kontrolnej. Jednak znaczące korzyści odnotowano w innych parametrach przeżycia:

EFS po 36 miesiącach: 96,4% (ramię badawcze) vs 80,1% (kontrolne), P = 0,04,

OS: 100% vs 88,2%, P = 0,04,

BCSS: 100% vs 88,2%, P = 0,04.

Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w RFS (96,4% vs 87,9%, P = 0,20), DFS (identyczne jak RFS), ani w przeżyciu wolnym od nawrotu miejscowego czy czasie do drugiego nowotworu (96,4% vs 87,8%, P = 0,20).

W ramieniu badawczym częściej występowały działania niepożądane ≥ 3. stopnia (76,9% vs 60%), głównie trombocytopenia i neutropenia bez gorączki. W grupie kontrolnej częściej obserwowano poważniejsze działania niepożądane związane z paklitakselem i karboplatyną. Odsetek przerwań leczenia z powodu działań niepożądanych był podobny (7,7% w grupie badawczej vs 8,9% w kontrolnej).

Wniosek: Badanie PARTNER wskazuje na obiecującą strategię poprawy wyników leczenia pacjentek z wczesnym TNBC i mutacjami BRCA poprzez włączenie olaparybu do schematów chemioterapii neoadiuwantowej. Wyniki te uzasadniają dalsze badania nad optymalizacją schematów z inhibitorami PARP i mogą przyczynić się do bardziej spersonalizowanego podejścia w leczeniu tej grupy pacjentek wysokiego ryzyka.