Czym są geny homeotyczne?

Zdjęcie: petarg / Shutterstock.com

Niektóre geny homeotyczne są powiązane z wadami wrodzonymi i chorobami. Wspólnym elementem genów homeotycznych jest zwykle sekwencja DNA o długości 180 par zasad, która koduje 60-aminokwasową domenę homeotyczną. Stanowi ona część większych białek zwanych homeoproteinami, które wiążą się z DNA i działają jako regulatory transkrypcji - mogą zwiększać lub zmniejszać aktywność określonych genów docelowych. 

Ile genów homeotycznych znajduje się w ludzkim genomie?

Wstępna wersja ludzkiego genomu, udostępniona w 2001 roku, posłużyła do oszacowania liczby genów homeotycznych. Venter i współpracownicy zidentyfikowali 160 genów homeotycznych, które miały łącznie 178 różnych sekwencji homeotycznych. Natomiast zespół IHGSC oszacował, że w ludzkim genomie znajduje się 267 genów homeotycznych. Warto jednak zaznaczyć, że oba te oszacowania opierają się na wersji roboczej genomu, więc możliwe jest, że niektóre geny homeotyczne zostały pominięte lub że niektóre pseudogeny zostały błędnie uznane za geny.

Geny Hox

U kręgowców geny homeotyczne dzieli się ogólnie na dwie podrodziny: geny Hox, czyli geny homeotyczne klasy I, które występują w skupiskach, oraz inne, zróżnicowane geny homeotyczne, które są rozproszone w różnych miejscach genomu. Greckie słowo „homeo” oznacza „podobny”, a geny homeotyczne muszki owocowej zostały nazwane tak, ponieważ mutacje w tych genach mogą prowadzić do tego, że segment ciała przypomina inny segment ciała. Geny Hox u ssaków zostały nazwane ze względu na ich podobieństwo do genów kompleksu homeotycznego u muszki owocowej. Ludzkie geny Hox można podzielić na cztery klastry: geny HoxA na chromosomie 7, geny HoxB na chromosomie 17, geny HoxC na chromosomie 12 oraz geny HoxD na chromosomie 2. Każdy klaster genów Hox zawiera od 9 do 11 pojedynczych genów. Badania wykazały, że mutacje w genach Hox mogą prowadzić do wad w morfologii organizmów wielokomórkowych. Istnieją dowody sugerujące, że mutacje tych genów Hox rzeczywiście odgrywają rolę w ewolucji, ponieważ prowadzą do różnic morfologicznych, które z kolei prowadzą do większych zmian w ciele tych organizmów. 

Jak geny Hox wpływają na rozwój?

Najwcześniejszym etapem rozwoju zarodka, kiedy można wykryć geny Hox, jest gastrulacja, kiedy formują się warstwy zarodkowe i są określane w plan ciała. Zdolność do celowania i modyfikowania specyficznych genów oraz dostępność myszy transgenicznych umożliwiły badanie funkcji genów Hox. Przykładem jest rola genu HoxD13 podczas rozwoju kończyn u myszy; gdy ten gen Hox jest zakłócony, prowadzi to do skrócenia kości śródręcza i śródstopia, paliczki mogą być skrócone lub brakujące, a w przedniej kończynie powstaje nadliczbowy zawiązek palca. Ciekawe jest to, że w przypadku synpolidaktylii u ludzi zmutowany gen HoxD13 został powiązany z mutacją; w tym przypadku do regionu N-końcowego produktu HoxD13 wstawiany jest odcinek polianiliny, co prowadzi do nieprawidłowości kończyn, które są bardziej nasilone niż te obserwowane u myszy transgenicznych.

Czy geny homeobox odgrywają rolę w raku?

Badania z wykorzystaniem linii komórkowych wyizolowanych z białaczki wykazały, że posiadają one specyficzne wzorce ekspresji genów Hox; na przykład geny HoxA wydają się być eksponowane w linii mielomonocytowej komórek krwi. Oznacza to, że istnieje możliwość, iż geny Hox są zaangażowane w normalną różnicowanie komórek krwi. Badania wykazały, że rzadkie przemieszczenie chromosomowe (translokacja) obserwowane w ostrej białaczce szpikowej (AML) dotyczy genu HoxA9. Ta translokacja prowadzi do produkcji chimerycznego produktu, składającego się z NUP98 i HoxA9, który może sprzyjać rozwojowi AML. Inny gen HoxA, HoxA11, wykazano, że bierze on udział w kolejnej translokacji chromosomowej, która prowadzi do rzadkiej ostrej białaczki limfoblastycznej T komórek. W tym przypadku, HoxA11 jest nadmiernie eksponowany, ponieważ translokacja zbliżyła go do promotorów genów receptora komórek T. Dwa inne geny homeobox, PAX3 i PAX7, zostały powiązane z niektórymi przypadkami mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego, znowu związanymi z translokacją chromosomową. Istnieje możliwość, że istnieją inne przypadki nowotworów, które są napędzane zmianami w sposobie ekspresji genów homeotycznych, które dopiero muszą zostać odkryte.