Środki przeciwbólowe bez uzależnienia? Nowa fala bez opioidowych ulżeń w bólu

Zdjęcie: Observer Design

W styczniu Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła pierwszy od ponad dwóch dekad nowy rodzaj leku przeciwbólowego. Decyzja wzbudziła ekscytację na całym sektorze zdrowia z kluczowego powodu: lekarstwo, które nazywa się suzetrygina, sprzedawana pod nazwą marki Journavx, nie jest opioidem.

Opioidowe leki przeciwbólowe, takie jak oksykodon czy morfina, wciąż są używane w Wielkiej Brytanii i Stanach Zjednoczonych w leczeniu ostrych bólów. Przybyły one jednak z oczywistą wadą: ryzykiem uzależnienia.

Według National Institute on Drug Abuse (NIDA), między 1999 a 2017 rokiem w Stanach Zjednoczonych liczba śmiertelnych przedawkowań obejmujących recepty na opioidy wzrosła gwałtownie o prawie 400%, z 3442 do 17025 zgonów. Według Office for National Statistics, w Anglii i Walii liczba przypadków, w których opioidy zostały wymienione w akcie zgonu, wzrosła z 1332 przypadków w 1999 roku do 2551 przypadków w 2023 roku.

Firmy farmaceutyczne próbowały opracować bezpieczniejsze leki przeciwbólowe od początku kryzysu opioidowego w Stanach Zjednoczonych, lecz te wysiłki potwierdziły notoryczną trudność, z mniej niż 1% szansą na to, że nowy środek przeciwbólowy rozwinie się z pierwszej fazy badań klinicznych aż do zatwierdzenia przez FDA.

Jednym z powdoów jest to, że ból nie jest czystym fizycznym fenomenem, lecz również jest on wywierany przez czynniki psychologiczne.

Sukces Journavx oznacza mile widzianą przerwę od długiej historii niepowodzeń. Eksperci mówią jednak, że jest to tylko jeden element układanki. Na początek, lekarstwo jest dostępne wyłącznie dla określonych rodzajów bólu krótkotrwałego. Istnieje jednak wiele innych rodzajów bólu, które wciąż wymagają nowych metod leczenia.

Idąc dalej, nauka stojąca za niektórymi innymi rodzajami bólu jest niejasna, co czyni wyzwaniem opracowanie dla nich metod leczenia. A sama w sobie ulga w bólu jest z natury satysfakcjonującym doświadczeniem. Więc — opioidowe czy też nie — czy w ogóle istnieje taka rzecz jak nieuzależniające środki przeciwbólowe?

Czym jest ból?

Kiedy pomyślimy o bólu, możemy wyobrazić sobie kogoś uderzającego się w mały palec u nogi. Ten rodzaj bólu – kiedy coś uszkadza tkankę cielesną – jest nazywany bólem receptorowym. Neurony czuciowe w miejscu uszkodzenia, nazywane nocyceptorami, zostają aktywowane – mówi Grégory Scherrer, profesor nadzwyczajny biologii komórkowej i psychologii na Uniwersytecie w Karolinie Północnej. Receptory bólowe wysyłają sygnał do rdzenia kręgowego, gdzie inne neurony przetwarzają go dalej.

Następnie sygnał przemieszcza się przez złożone sieci neuronowe prosto do poszczególnych partii mózgu. Jedna z tych partii, czyli kora mózgowa, jest odpowiedzialna za przetwarzanie informacji czuciowych – mówi Anthony Dickenson, zasłużony profesor neuronauki, psychologii i farmakologii w University College London (UCL). Te przetwarzanie pojawia się tylko wtedy, kiedy „poczujemy” sygnał jako ból.

Drugi rodzaj bólu – nazywany bólem neuropatycznym – przytrafia się w wyniku uszkodzenia lub choroby układu nerwowego poza mózgiem i rdzeniem kręgowym – mówi Dickenson. Uszkodzone lub upośledzone neurony wystrzeliwują sygnały, które przechodzą przez ten sam proces. Neuropatia cukrzycowa jest jedynym przykładem, w którym wysoki poziom cukru we krwi uszkadza naczynia krwionośne transportujące krew do nerwów, co prowadzi do uszkodzenia nerwu oraz w skrajnych przypadkach do (potencjalnej) śmierci.

Zatem ogólnie mówiąc, percepcja bólu obejmuje dwa układy. Pierwszym jest sieć nerwów biegnących przez kończyny, organy i inne tkanki, również znany jako obwodowy układ nerwowy. Następnie znajduję się ośrodkowy układ nerwowy składający się z mózgu i rdzenia kręgowego.

Trzeci rodzaj bólu jest mniej dokładnie poznany. Ból nocyplastyczny dotyczy nieoczywistych uszkodzeń tkanek i neuronów, jednak uważa się, że jest on zdeterminowany od problemu, w jaki sposób ośrodkowy układ nerwowy przetwarza sygnały. „Stosunkowo zwykłe bodźce wywołują ból, kiedy nie powinny” – mówi Dickenson. Kluczowym przykładem jest fibromialgia, schorzenie które głównie dotyka kobiet.

Niektórzy badacze wierzą, że ból nocyplastyczny jest zwyczajnie bardziej subtelną postacią bólu receptorowego lub neuropatycznego, w których uszkodzenie tkanki lub nerwu jest trudniejsze do wykrycia – mówi Jeffrey Mogil, profesor psychologii na Uniwersytecie McGill w Montrealu.

W medycynie ból jest leczony na podstawie jego długości – mówi Amanda Williams, profesorka psychologii zdrowia klinicznego na UCL. Ból który trwa od trzech miesięcy lub mniej – na przykład po urazie lub operacji – jest ogólnie klasyfikowany jako ostry, podczas gdy ból który trwa dłużej niż trzy miesiące jest często uznawany jako przewlekły.

Stopień bólu jaki odczuwa osoba nie zawsze koreluje z fizycznymi oznakami uszkodzeń – mówi Williams. Na przykład, Jedna osoba mogłaby mieć minimalne zużycie eksploatacyjne w swoich kolanach i czułaby znaczny ból, podczas gdy druga osoba, z jeszcze większymi uszkodzeniami mogłaby nie czuć go wcale.

Czy ulga w bólu jest uzależniająca?

Niezależnie od rodzaju i długości, ludzie są zgodni z tym, że nie lubią bólu. Poza korą mózgową, sygnał bólowy również przemieszcza się do innej partii mózgu nazywanej układem limbicznym, który jest odpowiedzialny za przetwarzanie emocji – mówi Dickenson.

Wywołuję on poczucie strachu, lęku i przygnębienia, którym często towarzyszy ból. Sygnały bólowe również hamują dopływ dopaminy, neuroprzekaźnika połączonego z poczuciem nagrody – dodaje Dickenson. Ulga od bólu jest samorzutnie „bezwarunkowo satysfakcjonująca” – mówi Mark Hutchinson, profesor biomedycyny na Uniwersytecie w Adelajdzie.

Jest jednak wiele życiowych doświadczeń, które dają satysfakcję bez bycia uzależniającymi, zaczynając od jedzenia kończąc na spotykaniu się z przyjaciółmi – mówi Williams. Według Hutchinsona "punkt zwrotny", w którym nagroda staje się uzależnieniem, jest definiowany poprzez krzywdę wywołaną przeciwko obszerniejszemu zdrowiu osoby i samopoczuciu. Opioidowe środki przeciwbólowe mogą przełączyć ten punkt ze względu na to jak działają.

Opioidy przerywają ból sygnalizowany poprzez wiązanie i aktywowanie inhibicyjnych receptorów opioidowych w mózgu i rdzeniu kręgowym. Te receptory formują część endogennego układu opioidowego organizmu, co pomaga kontrolować ból i samopoczucie. Lecz jeden z receptorów – receptor μ-opioidowy – może zwiększyć sygnalizowanie dopaminy pomiędzy pewnymi partiami mózgu kiedy jest aktywowany.

Wypłynięcie wyrzutu dopaminy wywołuję uczucie nagrody lub przyjemności, które w dodatku może być z natury satysfakcjonującym rodzajem ulgi w bólu. Ponadto organizm z czasem może rozwinąć tolerancje na opioidy, oznacza to że wyższe dawki leku mogą być potrzebne, aby doświadczyć tego samego uczucia ulgi w bólu lub nagrody. To z kolei wywołuje podstawy do uzależnienia.

Jest jednak wiele środków przeciwbólowych, które nie wpływają na ośrodek nagrody, takim środkiem jest paracetamol i ibuprofen – mówi Christopher Eccleston, profesor psychologii na Uniwersytecie w Bath. „Czy ulga w bólu zawsze będzie uzależniająca? Myślę, że odpowiedź brzmi: nie”.

Jakie są alternatywy od opioidów?

Journavx został opracowany przez Vertex Pharmaceuticals i należy do klasy leków, które blokują napięciozależne kanały sodowe (VGSCs).

VGSCs umożliwia jonom sodu przepłynięcie do pewnych komórek w organizmie. Kiedy są już wewnątrz komórki, jony wywołują aktywnośc elektryczną – lub potencjał czynnościowy –, która jest odpowiedzialna za zakres funkcji życiowych, od bicia serca do sygnalizowania bólu.

Journavx wybiórczo blokuję VGSC nazywane Nav1.8, który jest w głównej mierze spotykany w neuronach bólowo-czuciowych w obwodowym układzie nerwowym. Lek nie działa na mózg, w taki sposób, w jaki działają opioidy i zamiast tego działa poza mózgiem, to oznacza że nie występuje ryzyko uzależnienia.

Vertex nie złożył podania o przyjęcie Journavx w Wielkiej Brytanii. Lekarstwo w Stanach Zjednoczonych jest dostępne wyłącznie do łagodzenia silnego, ostrego bólu.

Niektórzy eksperci są sceptyczny co do potrzeby nieopioidowych leków w ostrych bólach. Jest to względnie rzadkie, że ktoś kto bierze przez parę dni po operacji opioidy staję się od nich uzależniony, mimo to może się tak zdarzyć – mówi Scherrer. Występuję także więcej komunikatów na temat zagrożeń związanymi z dzisiejszymi opioidami, a wiele pacjentów prosi o minimalną dawkę zanim przejdą do kolejnego lekarstwa – dodaje.

Jednak Altshuler mówi, że potrzeby są jasne, cytując szacunkowe obliczenia, w których każdego roku u 80 tyś. ludzi w Stanach Zjednoczonych rozwija się uzależnienie od opioidów wyłącznie przez to, że była im podana jedna dawka leku na ostry ból.

Eksperci zgadzają się, że występuje znaczna potrzeba na nieopioidowe środki przeciwbólowe w bólu przewlekłym. Według NHS jest w tym nieduży dowód efektywności opioidów w leczeniu przewlekłego bólu, a ich długotrwale stosowanie tylko zwiększa ryzyko uzależnienia.

Ból przewlekły jest leczony z o wiele mniejszym powodzeniem niż ból ostry – mówi David Andersson, profesor neuronauki na King’s College London. Każdy przewlekły stan bólu ma inną przyczynę i w wielu przypadkach, przyczyna nie jest dokładnie rozumiana – dodaje. Aby wprowadzić dalsze warstwy powikłań, placebo, w ostatnich dekadach, coraz częściej sprawdza się dobrze w eksperymentach medycznych dotyczących bólu – mówi Mogil, cytując badanie opublikowane w 2015 roku, w którym pojawił się jako autor.

Według badania współtworzonego przez Scherrer w 2024 roku, jednym z potencjalnych wyjaśnień dla tego trendu jest obecność obwodu neuronalnego w mózgu, który kształtuję ludzką percepcję bólu bazując na ich oczekiwaniach względem bólu. Osoby, które zapisały się w eksperymentach medycznych mogą spodziewać się doznania ulgi w bólu. „Kiedy oczekujemy ulgi w bólu, werbujemy cykl w naszym mózgu, który wypuszcza endogenne opioidy”, które same w sobie tłumią ból – wyjaśnia Scherrer.

Journavx w badaniu pacjentów z przewlekłym stanem zwanym radikulopatią lędźwiowo-krzyżową wytworzył stopień zmniejszenia bólu w nogach podobny do tego, który został osiągnięty przy placebo. Według Vertex, lekarstwo znacząco obniżyło ból pacjentów z początkowego stanu wykresu, do poziomu, pod który był zaprojektowany test, aby pokazać rezultaty. Firma dodała, że badani przyjmujący placebo byli wliczeni dla „odnośników” a nie dla „statystycznych porównań”.

Lecz eksperci w dużej mierze pozostają sceptyczni. Koncepcja, że Journavxx działa na radikulopatie lędźwiowo-krzyżową wydaje się „śmieszna” w obliczu dowodu, że nie działa lepiej niż placebo – mówi Mogil. Vertex powiedział, że planuje zaprojektować przyszłe testy w taki sposób, że odpowiedź środków kontrolnych placebo będzie lepsza.

Kolejny nowy rodzaj leku przeciwbólowego nazywanego kebranopadolem również ustawia się w kolejce do zatwierdzenia przez FDA, po tym jak odniósł sukces w dwóch późnych stanach eksperymentu medycznego w ostrym bólu po przeróżnych operacjach. Kebranopadol aktywuję receptory μ-opioidowe, a także nocyceptyczne receptory opioidowe (NOP). Ten drugi jest bardzo podobnie skonstruowany co receptory opioidowe, choć zachowują się inaczej – mówi Scherrer.

Według Tris Pharma, firmy stojącej za opracowaniem kebranopadolu, aktywowanie NOP znacząco zmniejsza efekt nagrody, tolerancji oraz depresji oddechowej (wolne lub płytkie oddychanie) związane z aktywacją receptorów μ-opioidowych. Rezultatem jest środek przeciwbólowy z podobną efektywnością do opioidów lecz z o wiele mniejszym ryzykiem – powiedziała firma.

W tym co jest znane jako badanie wykorzystywania ludzkiego potencjału, nieuzależnionym użytkownikom opioidów rekreacyjnych zostało podane dwa rodzaje opioidów – oksykodon oraz tramadol – oraz kebranopadol, aby zobaczyć który z nich jest preferowany. Kebranopadol był najmniej preferowanym aktywnym lekarstwem spośród trzech zaoferowanych, a wyłącznie nieznacznie preferowane było placebo – mówi prezes firmy Tris Pharma, Ketan Mehta.

Niedawno kolejna firma farmaceutyczna – Vertanical – odnotowała 3 fazę jako sukces dla nieopioidowego leku VER-01 u pacjentów z przewlekłym bólem pleców. Lekarstwo zawiera THC – aktywny składnik konopi Indyjskiej, który powoduję „haj”. Pacjenci w testach nie doświadczyli odurzenia, ponieważ poziom THC w ich organizmie nie był wystarczającą wysoki – powiedziała firma.

Pomimo tych wszystkich nowych podejść farmaceutycznych, większość ekspertów zgadza się, że nie ma takiej rzeczy, jeśli chodzi o ból, jak recepta na wszystko. „Będziemy musieli leczyć ból licznymi lekarstwami, które działają na poziomie obwodowego układu nerwowego, ośrodkowego układu nerwowego, mózgu oraz które wpływają na emocję i funkcje poznawcze i nie tylko na narządy zmysłu” – mówi Scherrer. Dodaje też, że inne rodzaje metod leczenia — takie jak neurostymulacja i terapie poznawczo-behawioralną — również będą odgrywały kluczową rolę.