health.harvard
Czy ten jałowy okres przerwie wprowadzenie leku od firmy Biogen o nazwie aducanumab? FDA podejmie decyzję do marca 2021, opierając się na własnej analizie danych pochodzących z badań klinicznych oraz na ocenie dowodów przez komitet doradczy.
Jak działa ten lek?
Aducanumab to monoklonalne przeciwciało zaprojektowane w laboratorium tak, by przyczepiało się do molekuł amyloidu, które formują blaszki w mózgach ludzi z Alzheimerem. Większość badaczy uznaje, że w mózgu z początku tworzą się blaszki. Uszkadzają one potem jego komórki, powodując rozpoczęcie formowania się w nich splątków neurofibrylarnych (ang. tau tangles, ponieważ utworzone są one z tzw. białka tau). Dochodzi do zabicia komórek. Gdy aducanumab przyczepi się do blaszki, wkracza system odpornościowy naszego ciała i usuwa blaszkę, uznając ją za obcego intruza. Nadzieje i oczekiwania wiążą się z tym, że, gdy blaszki zostaną pousuwane, komórki mózgu przestaną umierać, a procesy myślowe, pamięć, funkcjonowanie oraz procesy behawioralne skończą się pogarszać.
Czy decyzja FDA będzie istotna?
Jeśli aducanamab będzie działał, to będzie to pierwszy lek, który rzeczywiście spowolni postępowanie choroby Alzheimera. Oznacza to, że jest możliwość, by sprawić, iż Alzheimer zmieni się z choroby śmiertelnej w taką, z którą człowiek może żyć przez wiele lat, tak samo jak żyje z rakiem, cukrzycą i HIV/AIDS.
Dla badaczy oznacza to, że wnioski i odkrycia, do których dochodzono w ciągu 20 lat podczas prac badawczych, sugerujące, iż usunięcie amyloidu z mózgu może wyleczyć Alzheimera, mogą okazać się prawidłowe. Jednakże, wielu z nas zaczęło wątpić w tę teorię, ponieważ coraz to nowe badania ukazują, że, mimo iż skutecznie pozbywano się amyloidu z mózgu, nie wpłynięto w żaden sposób na kliniczne postępowanie choroby.
Zatem, czy lek działa?
6 listopada 2020 roku wziąłem udział w całodziennym posiedzeniu FDA, a także niezależnie przejrzałem wszelkie publicznie dostępnie dane na temat aducanamabu. Przeprowadzono jedno małe badanie kliniczne (fazy 2), w celu ustalenia skuteczności i efektów ubocznych oraz dwa duże badania kliniczne (fazy 3), by sprawdzić efektywność, efekty uboczne, bezpieczeństwo oraz to, jak lek może zostać użyty w praktyce klinicznej. Małe badanie fazy 2 i jedno z dużych badań fazy 3 były pozytywne, co oznacza tyle, że lek zadziałał i spowolnił pogarszanie się procesów myślowych, pamięci oraz czynności organizmu. Zazwyczaj nie można tego powstrzymać przy chorobie Alzheimera. Drugie duże badanie przyniosło negatywne rezultaty. Hm... Czy dwa na trzy pozytywne badania wystarczają? Ekipa naukowców z Biogenu przedstawiła wiele prawdopodobnych wyjaśnień, dlaczego to jedno badanie zakończyło się negatywnie.
Jednak komitet doradczy nie był co do tego przekonany. Wskazano, że badania fazy 2. zawsze są pozytywne, bo inaczej nie przechodzi się do badań fazy 3, a zatem to małe badanie nie liczy się. Zaznaczono również, że, tak jak można uważać przeprowadzony pozytywnie eksperyment fazy 3. za badanie oddające prawdziwy stan rzeczy i próbować zrozumieć, dlaczego badanie zakończone negatywnie się nie udało (czyli tak, jak zrobił Biogen), tak też można myśleć o negatywnie zakończonym badaniu jako o takim, które poprawnie przedstawia rzeczywistość i próbować dociec, dlaczego to drugie przyniosło rezultaty pozytywne.
Rada doradcza była zaniepokojona faktem, że w obu badaniach doszło do „funkcjonalnego odtajnienia", ponieważ duża liczba uczestników w grupie badawczej potrzebowała przejść dodatkowe ogólne badania fizyczne i badania rezonansem magnetycznym, by można było zaradzić powstałym efektom ubocznym, co nie miało miejsca w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Stąd, jeżeli poproszono, byś przyszedł na dodatkowy rezonans, wiedziałeś, że podają ci prawdziwy lek. Wiedza ta mogła wpłynąć na odpowiedzi pacjentów i ich rodzin na pytania, jak czuł się pacjent, które były pierwszorzędnym celem końcowym badania.
Czy FDA powinno zatwierdzić lek?
By zdeterminować czy powinno się zatwierdzić lek, trzeba rozważyć wiele czynników. Pierwszym z nich jest to, czy lek działa, a – jak to zostało omówione powyżej – jego efektywność jest poddawana pod dyskusję. Trzeba także pomyśleć o efektach ubocznych i o trudnym wpływie na pacjentów, rodziny i społeczeństwo.
Najpierw potrzeba badania PET, by upewnić się, że uformowały się blaszki charakterystyczne dla choroby Alzheimera. By zażywać lek, potrzebne są dożylne iniekcje raz na cztery tygodnie – na zawsze. 30% osób, które zażywało lek, zaczęło cierpieć z powodu odwracalnej opuchlizny mózgu, a u więcej niż 10% wystąpiły w mózgu maleńkie krwawienia. Tym efektom ubocznym musi z bliska przyglądać się ekipa ekspertów neurologów/radiologów, którzy rozumieją, jak nadzorować te zjawiska i wiedzą, kiedy wstrzymać podawanie leku tymczasowo bądź całkowicie.
Innym czynnikiem do rozważenia jest rozmiar korzyści. Tu był on stosunkowo niewielki. Spoglądając na dwie obiektywne dane z badań zakończonych pozytywnie, możemy stwierdzić, że wysoka dawka leku spowodowała przesunięcie wskaźnika Mini-Mental State Examination (MMSE) o 0,6 w skali do 30. W 85-punktowej skali ADAS-Cog-13 (ang. Alzheimer's Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale-13), wysoka dawka wywołała zmianę o 1,4 punktu. W negatywnie zakończonym badaniu, korespondujące rezultaty przedstawiały się następująco: –0,1 (pogorszenie) przy MMSE i 0,6 punktu przy ADAS-Cog-13.
Trzeba także rozważyć koszty; dla aducanumabu szacuje się je na poziomie 50,000 dolarów rocznie na jednego pacjenta. Istnieje więcej niż 2 miliony pacjentów z Alzheimerem na etapie łagodnych zaburzeń poznawczych i łagodnej demencji. Jeśli jedna czwarta z nich zdecyduje się brać lek, daje to koszt 25 miliardów dolarów rocznie – wyłączając koszty badań obrazowych PET i zatrudniania ekip neurologów/radiologów do monitorowania efektów ubocznych. Jako że większość ludzi z Alzheimerem objęta jest państwowym systemem ubezpieczeń zdrowotnych dla osób powyżej 65. roku życia, wszyscy podzielimy się tym kosztem.
Co więcej, dr Joel Perlmutter, neurolog z Washington University w St. Louis i członek komitetu doradczego FDA, stanowczo argumentował, że jeśli FDA zatwierdzi aducanumab, mniej osób będzie chciało uczestniczyć w testach nowych medykamentów – a to miałoby prawdopodobnie opóźnić zatwierdzenie lepszych leków.
Jeśli lek nie zostanie zatwierdzony, jakie inne terapie są dostępne?
Istnieje wiele innych terapii na Alzheimera, które też są teraz opracowywane. Testowane są leki, które usuwają tau – alzheimerowe splątki. Mózg chronić mogą terapie z użyciem błyskających świateł, wywołujące konkretne rytmy mózgowe. Inne typy leczenia zakładają zmianę mikrobiomu jelit lub innych partii ciała. Opracowywane są leki, które wpływają na tlenek azotu – gaz, który pełni newralgiczną rolę dla zdrowia mózgu. Wreszcie, w moim laboratorium, projektujemy strategie, które mają pomóc osobom z łagodną postacią choroby Alzheimera i łagodnymi zaburzeniami poznawczymi lepiej zapamiętywać rzeczy, ponieważ w ostatecznym rozrachunku to liczy się najbardziej.